Что значит отклик не просмотрен на hh: Почему отклики на вакансии остаются без внимания

Почему отклики на вакансии остаются без внимания

Некоторые соискатели откликаются на вакансии, для которых они заведомо не подходят.

Например, написано, что нужен опыт от 3 лет и что другие кандидаты рассматриваться не будут, но начинающие специалисты все равно откликаются в надежде «А вдруг повезет?» или просто потому, что невнимательно прочитали вакансию.

Или в вакансии перечислены специализированные навыки, и работодатель акцентирует внимание на том, что он ждет только того, у кого этот навык точно есть (например, свободное владение английским языком). Но многие присылают отклики вопреки этим требованиям.

Либо есть обязательное требование о наличии профильного образования, но некоторые соискатели его игнорируют.

Насколько резюме откликнувшихся подходит для конкретной вакансии (или, наоборот, не подходит), ясно не только по его названию, но и по содержанию. И работодателю не всегда нужно открывать резюме, чтобы отсеять совсем не подходящие отклики. Для этого у него в личном кабинете есть набор фильтров.

Например, можно отфильтровать в откликах всех, у кого общий опыт работы не меньше требующегося либо есть определенное образование, и просматривать только их. А также выбрать для просмотра только те резюме, в которых есть определенная фраза — про самые важные для работодателя навыки.

А еще работодатель может, не используя никаких других особых фильтров, одной кнопкой отсортировать список откликов не по очередности их поступления, а по соответствию вакансии. Тогда наверху списка у него окажутся отклики тех кандидатов, чьи резюме в целом больше всего подходят под требования. Так на hh.ru работает искусственный интеллект — Умный поиск. По такому же принципу он подбирает и рекомендует вам наиболее подходящие вакансии.

Если рекрутер пользуется этой возможностью, то он, скорее всего, выберет подходящих кандидатов из числа откликов, оказавшихся наверху списка, а остальные рассматривать не станет. Это тоже естественная экономия времени в ситуации, когда на вакансию откликнулось очень много людей.

Советы

Не стоит использовать тактику «Буду откликаться на всё подряд — где-нибудь да повезет». Работодатели давно умеют вычислять такие отклики и не рассматривают их. Внимательно читайте вакансии, прежде чем откликнуться. Выбирайте те, для которых действительно подходит ваш опыт.

Адаптируйте свое резюме под конкретную вакансию, на которую откликаетесь. Такой необходимости нет, если вы претендуете на позиции продавца, курьера, комплектовщика на склад и другие массовые специальности, а также на рабочие, — в этом случае достаточно стандартного резюме, а зачастую есть возможность отправить отклик и вовсе без него (просто позвонить или написать на почту). Но если вакансия не массовая и не по рабочей специальности, то, скорее всего, придется постараться, чтобы ваш отклик после сортировки оказался среди подходящих.

Вам жаль на это времени? Увы, но такова реальность: поиск работы — тоже работа. Условия диктует рынок, и в современных условиях каждая хорошая вакансия получает так много откликов от кандидатов, что работодатели могут выбирать из наиболее подходящих, а остальные отклики — оставлять без внимания.

hh.ru глазами работодателя

Личный кабинет работодателя выглядит иначе, чем соискательский. Отклики на вакансию лежат списком в папке «Входящие». Чтобы быстрее разобрать то, что накопилось во «Входящих» за день, HR-менеджеры стараются уменьшить количество лишних кликов. Они настраивают вид папки так, что в списке резюме видно не только имя кандидата, но и его должность, названия компаний, в которых он работал, навыки и сопроводительное письмо. Им не приходится открывать каждое резюме: краткая выдержка из него уже отображается в списке.

Список непросмотренных откликов

Обычно работодатели смотрят отклики один-два раза в день, в выделенное для этого время. Изучают список, выбирают несколько подходящих кандидатов и открывают их резюме: у этих откликов появляется отметка «Просмотрен». Есть менеджеры, которые специально нажимают кнопку «Отметить как просмотренный» — чтобы соискатели видели, что их резюме не потерялось во входящих. Но когда откликов много, то это занимает значительное количество рабочего времени, и часть резюме все-таки остается без внимания.

Чтобы отсеивать по резюме было проще, работодатели иногда используют простой трюк: в конце текста вакансии задают вопрос, ответ на который просят прислать в сопроводительном письме. В этом случае они смотрят только на резюме с сопроводительными письмами.

Иногда вакансия кажется подозрительной: она обновляется, но ваш отклик так и остается непросмотренным. Здесь могут быть два варианта. Или вы не подошли по каким-либо критериям, и HR-менеджер не открыл ваше резюме, либо поиск кандидатов на вакансию идет не очень активно. Его «замораживают», если представитель работодателя ушел в отпуск или заболел. Или подходящего кандидата нашли, но он еще не вышел на работу: закрывать вакансию в этом случае рискованно, ведь он еще может передумать.

Писать сопроводительные письма

. Мало соискателей их присылают и составляют правильно, поэтому это шанс выделиться. Если у HR-менеджера нет времени на изучение каждого резюме, то в общем списке он, скорее всего, откроет сопроводительное письмо. Хорошо, если оно будет коротким, простым и полезным. Как такое написать, мы

уже рассказывали

.

Отправлять резюме, которые подходят к вакансии

. Работодатель в списке видит заголовок резюме, вашу должность на предыдущем месте работы, компании, в которых вы работали раньше, опыт и навыки. Если они не соответствуют требованиям вакансии, то резюме останется непросмотренным. Если у вас нет релевантного опыта, объясните в сопроводительном письме, почему вы претендуете на эту позицию. Если опыт слишком разнообразный, адаптируйте резюме под конкретную должность: назовите его правильно, объедините записи с нерелевантным опытом.

Прикреплять фотографию

. Сейчас у большинства соискателей есть фотография, и резюме без нее выглядят безликими.

Откликаться в то время, когда активны HR-менеджеры

. С 8 до 16 часов работодатели чаще приглашают соискателей на интервью. Если вы откликаетесь в это время, то окажетесь выше в списке резюме, и HR-менеджер скорее вас заметит.

Распределение количества откликов на вакансии и приглашений на собеседование по часам на сайте

Откликаться на вакансии, которые вам подходят

. Чем меньше работодатели получают «случайных» резюме, тем больше внимания они могут уделить хорошим кандидатам. Поэтому относитесь к отклику ответственно и внимательно читайте требования к вакансии.

Мы знаем, что каждый соискатель ждет ответ на отклик, и постоянно напоминаем об этом работодателям. Но нет смысла ждать ответа больше недели: на интересные резюме обычно реагируют в течение двух дней. Поэтому даже если вы нашли идеальную вакансию и последовали всем советам, не останавливайте поиск: цените себя и свое время.

Искать интересные вакансии!

Семь мифов о поиске работы на hh.ru

Нет, никаких тайных комментариев на сайте не существует, как и черных списков. Есть комментарии внутри одной компании: менеджеры, работающие с вакансиями, могут делать пометки для своих коллег. Но эти комментарии точно никогда не увидит человек из другой организации.

Эти цифры на главной странице часто сбивают с толку. На самом деле не все 23 млн человек ищут работу одновременно: это все резюме, которые появились на сайте с 2000 года. Чтобы узнать реальную конкуренцию в своей профобласти и в своем городе, загляните на stats.hh.ru: здесь есть актуальная статистика рынка труда.

Такое впечатление складывается, когда в ответ на отклик не приходит уведомление «просмотрено». Но это не значит, что ваше резюме никто не посмотрел. В личном кабинете работодателя можно, не заходя в резюме, увидеть самую главную информацию — опыт работы, стаж, город, сопроводительное письмо. Если она заинтересовала, то работодатель заходит в резюме и внимательнее смотрит на опыт. Если в резюме он так и не зашел, отклик остается непросмотренным. Подробнее об этом мы писали в статье «HeadHunter глазами работодателя».

Если вы закрыли резюме от работодателей или от конкретной компании, то ни за какие деньги она не сможет получить к нему доступ. Но если вы сперва закрыли резюме от всех, а потом откликнулись на вакансию, то резюме автоматически перейдет в статус «Видно только некоторым компаниям»: доступ к нему получит только та организация, на чьи вакансии вы откликнулись.

Будьте внимательны: в обратном порядке это правило не работает. Если вы сперва откликнулись на вакансию, а потом закрыли резюме от всех, то увидеть ваш отклик компании не смогут.

Частично это правда: если у вас несколько резюме под разные должности и они видны всем, то через поиск на сайте зарегистрированный работодатель сможет найти любое из них. Однако по умолчанию — например, при отклике — мы показываем только одно резюме, без ссылок на остальные.

Скрывать зарплату только из-за того, что она низкая, просто не имеет смысла. В этом случае работодателю пришлось бы обрабатывать сотню резюме от кандидатов, которые точно откажутся от предложения.

Но причин скрывать зарплату у компании может быть несколько:

• не хотят сообщать текущим сотрудникам размер оклада их будущего коллеги;
• они готовы предложить больше, если кандидат окажется очень опытным, и меньше, если ему еще нужно расти;
• не хотят раскрывать размер зарплат компаниям-конкурентам.

Вовсе нет! Большинство работодателей размещают объявление сроком на один месяц. За этот месяц вакансия успевает уйти далеко вниз в результатах поиска, хоть и остается актуальной. Поэтому последними тремя днями можно не ограничиваться: если вакансия все еще висит на сайте, скорее всего, она еще актуальна.

что делает работодатель, когда получает отклик

Если речь не идет об узкой или технической специальности, чаще всего откликов на вакансию поступает очень много — по сто в сутки, а иногда и больше. На поиск специалиста распространенной специальности обычно отводится 2-3 недели. Поэтому шансы, что ваше резюме вообще увидят, в разы выше, если вы откликнулись в первые сутки после появления вакансии. А вот если вы отправили резюме на третий день, будьте готовы к тому, что несколько кандидатов в работе уже есть и ваше резюме попадет в длиннющий лист ожидания.

Это не значит, что его не стоит отправлять. Но точно значит, что, когда видишь только что появившуюся подходящую вакансию, откликаться нужно сразу же, а не оставлять себе денек-другой «на подумать». Этих дней у вас в запасе чаще всего попросту нет: пока вы думаете, компания уже собеседует других кандидатов.

В небольшой компании ваше резюме чаще всего попадает к руководителю. В крупной — к HR-менеджеру или рекрутеру. Но и в том и в другом случае человек, который разбирает резюме, хочет как можно быстрее найти нужного специалиста и закрыть вакансию кандидатом «из первой пачки», ведь это время и силы.

Суть вот в чем: ваше письмо читает человек, очень сильно заинтересованный в том, чтобы закрыть вакансию. И вы можете ему помочь. На одно резюме тратится меньше пяти минут, и, учитывая их количество, это не процесс вдумчивого чтения истории каждой жизни, это сканирование текста. У читателя вашего резюме нет возможности поразмышлять, сработают ли ваши блестящие навыки дрессировки крокодилов в его сегменте оптовых продаж. У него гора резюме, мало времени и желание встретить отличного сотрудника.

Бывают и резюме, которые слишком хороши, чтобы отказать, но недостаточно хороши, чтобы их без вопросов рассматривать. Они попадают в папку «отложить» — про запас. Но, если честно, до запаса редко доходят руки: ведь в папке лидеров уже есть люди, которых ждет следующий этап.

Так что тут ключ к успеху — думать о читателе. Постройте мостик между своим опытом и этой вакансией. Помогите читателю увидеть, что отличный сотрудник — это вы. И пропишите в резюме ключевые зацепки именно для этой работы. Да, совершенно нормально использовать в резюме слова из описания вакансии — если они действительно отражают то, чем вы занимались. И да, совершенно нормально и даже обязательно редактировать резюме под каждую вакансию.

Только плохой рекрутер оценивает резюме, опираясь лишь на ключевые слова. Структура резюме, опыт, квалификация, сколько лет кандидат проработал в этой сфере, сколько раз менял работу — все это вещи, на которые обращают внимание в первую очередь и которые должны бросаться в глаза в первые же секунды. Даже если вы кандидат-бриллиант, вас могут просто не разглядеть в потоке лишних слов или слишком абстрактных выражений. Поэтому, прежде чем откликаться на вакансию, наведите порядок в резюме.

Например, если человек присылает на вакансию маркетолога резюме с заголовком «офис-менеджер» и опыт у него описан только офис-менеджерский — это будет стопроцентный отказ. Да, вполне возможно, человек учился или имел возможность попрактиковаться где-то, но откуда работодатель об этом узнает, если никто не потрудился написать?

Собеседование — практически свидание вслепую. Не совсем, конечно, вслепую – и о вас уже собрали информацию, и вы наверняка прогуглили все открытые источники и выяснили многое о компании, нашли профили руководителей в соцсетях, оценили публичную политику на сайте и в группах. Но встреча все равно несет сюрпризы. Именно поэтому она и нужна.

Если вы получили приглашение, под формальные требования вы, скорее всего, уже подошли на этапе отбора резюме. Вы что-то умеете, вы в чем-то хороши. И встреча — это способ понять, а сумеем ли мы что-то сделать вместе. И это территория непредсказуемости.

На встрече смотрят, во-первых, на общие культурные коды, похожий бэкграунд или, наоборот, на уникальный и непохожий, но очень нужный именно в этой команде как недостающий ингредиент. Во-вторых, на соответствие неформальным требованиям, о которых кандидат, скорее всего, не узнает никогда. Единственный способ — как и на свиданиях, быть собой и позволять себя узнать, потому что притворяться всю (рабочую) жизнь все равно невозможно.

Неформальные требования бывают, увы, и дискриминационными, несмотря на все законы. «Женщину только незамужнюю, а то ведь уйдет в декрет», «кандидатов с татуировками не рассматриваем», «наш штатный астролог сделает персональный гороскоп и рассчитает совместимость» и так далее.

Такие требования никогда не исходят от рекрутера, хотя по традиции обвиняют именно его. Рекрутер очень хочет закрыть вакансию, а любое дополнительное требование отодвигает его от цели. Хороший рекрутер непременно будет пытаться донести до заказчика абсурдность требований, сужающих отбор. Но удастся ли это ему — большой вопрос.

Впрочем, есть другой большой вопрос: а есть ли резон пытаться попасть в компанию, в которой вот так смотрят на вещи? Дискриминация порой уберегает именно вас от не самых лучших коллег и шефа.

Крупные западные компании сейчас начинают использовать предиктивную аналитику: сверяют данные, полученные на входе, и дальнейшую историю работы человека в компании, выявляя закономерности. Так, в одной компании выяснили, что всех лучших сотрудников объединяло одно: ни у кого из них не было грамматических ошибок в резюме. Причем это не означает, что люди, пишущие без ошибок, в целом лучше. Это означает лишь: «люди, которые пишут без ошибок, хорошо работают в нашей компании». Именно поэтому некоторые требования, выглядящие как стеротипы, могут быть оправданы в конкретной компании — но для этого нужен анализ данных.

Часто в собеседовании участвуют два-три человека: будущий руководитель, эксперт в вашей сфере и HR-менеджер. Одни оценивают профессиональные навыки, другие — коммуникационные, в результате получается объемная картинка. Проводив кандидата, интервьюеры обсуждают собеседование по свежим следам и по итогам принимают решение: отказать, дать тестовое задание, пригласить второй раз или сразу сделать предложение.

В больших компаниях обсуждение либо проходит письменно, либо рекрутер собирает отзывы всех и выводит общее мнение. А еще собеседование может проходить поэтапно: разные люди сменяют друг друга, и, конечно, с каждым из них может сложиться разный контакт.

Поэтому, увы, приглашение на собеседование пока ничего не значит – это просто первое свидание. Но вот итоговое впечатление чаще всего взаимно – если вы хорошо провели время на интервью, скорее всего, и другая сторона тоже. Если же вам отказали после такого интервью, скорее всего, дело не в вас, а в недостатке чисто технических навыков или наличии более опытного и подходящего конкурента.

Тестовое задание могут дать и до и после собеседования. О чем это говорит? Если до – значит, кандидатов очень много и это способ сделать дополнительный отсев. В таком случае задание всем выдается одинаковое и довольно стандартное.

Если же после, то могут быть варианты. Если задание пришло сразу и охватывает все предположительные области вашей будущей деятельности — скорее всего, оно отправлено всем. Это способ подтвердить те навыки, которые не проверишь устно (например, умение писать грамотно). Навыки для некоторых должностей просто невозможно проверить иным способом, кроме пробного задания, и портфолио готовых работ этот способ не заменяет.

Если задание присылают через день-другой после собеседования, есть вероятность, что задание придумали специально для вас. Может быть, что-то осталось недосказанным или вызвало вопросы. Вы понравились, но хочется убедиться, что вы действительно умеете выполнять работу, — тестовое задание на конкретную тему позволит это подтвердить.

Причин может быть много. Да, может быть, выбор остановили не на вас, но просто не стали сообщать. Профессиональный рекрутер так не сделает, но, к сожалению, не все профессионалы. Поэтому вполне разумно через неделю-другую позвонить и спросить — вы меня еще рассматриваете?

Молчание в течение недели ничего страшного не означает. Просто процесс подбора может затянуться. Скажем, на первом этапе был отобран десяток подходящих резюме, и пока все кандидаты не пройдут собеседования и тестирования, решение не примут.

А может быть, после этих десяти собеседований будет вывод — все хороши, но неидеальны, давайте-ка закинем удочку снова. Так что если вы увидели обновившуюся вакансию, это все еще не значит отказ — это лишь значит, что процесс продолжается.

А может, директор, принимающий финальное решение, ушел в отпуск или улетел в командировку. Или вакансию по какой-то причине приостанавливают. Или в отделе сменяется начальник, и он хочет сначала во всем разобраться, а уже потом брать нового сотрудника.

И вот прошло несколько месяцев. Вы уже давно махнули рукой на ту давнюю, ничем не окончившуюся серию собеседований. И вдруг раздается звонок: «Это компания Икс, мы собеседовали вас на позицию маркетолога и хотели бы продолжить общение».

Что это за призраки прошлого и почему это происходит? Да просто вы понравились, несмотря на то, что финальное предложение получил другой кандидат. И, когда в соседнем отделе возникла похожая вакансия, о вас вспомнили и передали «из рук в руки». Да, счастливые истории случаются и на этом этапе.

Что всё это значит для кандидата? Пожалуй, только то, что он контролирует ситуацию только в самом начале, когда пишет четкое, понятное резюме и грамотное сопроводительное письмо и отправляет его на вакансию — как будто кидает в черный ящик. Какие подводные течения подхватят резюме дальше, на какие мели оно сядет, столкнется ли с бюрократией, ленью или глупостью сотрудников компании — всё это находится во власти десятка факторов и многих людей. Ничего личного.

Почему отклики на вакансии – не самый эффективный способ поиска работы?

Рассмотрим плюсы и минусы самого популярного канала поиска работы — сайты вакансий.

Отклики на вакансии на hh. ru, superjob.ru или job.ru и других сайтах – самый очевидный, с точки зрения большинства соискателей, способ поиска работы.

Но, при этом, сайты вакансий — не самый эффективный способ найти новую работу.

И вот почему:

1. Для начала посмотрим на соотношение количества резюме и вакансий, например, на hh.ru:

Если разделить количество резюме (14 263 879) на количество вакансий (347 337), то получится, в среднем, 41 резюме на 1 вакансию.*

Но реальных, «живых», интересных вакансий из них еще меньше, а это значит, что рекрутеры получают от 200 и более резюме на вакансию.

Посчитайте Ваши шансы.

_____

* Примечание: статистика резюме и вакансий, конечно, меняется, но пропорция вакансий и резюме остается примерно такой же.

Так что, не удивляйтесь, если Ваше резюме работодатели даже не просматривают – чем лучше вакансия, тем выше конкуренция среди соискателей, и тем больше откликов, в которых «тонет» рекрутер.

Таким образом, Ваш отклик — это участие в лотерее, где, при прочих равных, больше шансов у тех, кто откликнутся раньше и попадет в поле зрения рекрутера первыми.

2. Не рассчитывайте, что Вы знаете о всех критериях, читая текст описания вакансии

Потому что, кроме того, что указано в описании вакансии рекрутеры используют так же и незаявленные в описании вакансии фильтры резюме для откликов, которыми «отсекаются» те резюме, которые не соответствуют фильтрам (пол, возраст, образование, должность на последнем месте работы и т.д. и т.п.) еще на этапе списка отликов — это удобно реализовано в интерфейсе работодателя в виде предпросмотра откликов с настраиваемым видом.

Знакомые рекрутеры показывают мне сотни-тысячи непрочитанных ими откликов на вакансии, только просмотренных на стадии предпросмотра – просто физически они не могут, да и не стали бы читать подряд все резюме.

Предпросмотр отклика позволяет видеть основные данные резюме даже не открывая его полностью: фото, последнее место работы, общий стаж, образование, названия бывших работодателей и др.)

Внимание!

Речь идет не о фильтрах в интерфейсе сайтов, а о фильтрах «в голове», т. е., внутренних правилах работодателя, например, «женщин на эту вакансию не берем!», «без опыта 5 лет на аналогичной должности не берем!», «старше 45 лет — не берем!» и т.п.

А это значит, что рекрутер даже не станет открывать и читать резюме, которое не соответствует незаявленным фильтрам.

А Вы — даже не узнаете, какие именно незаявленные фильтры использует конкретный рекрутер.

Например, если работодатель рассматривает на свою вакансию только мужчин от 30 до 40 (а прямо это работодатель не имеет право указывать в описании вакансии, так как это является дискриминацией), то, допустим, отклики женщины 32 лет или мужчины 43 лет, скорее всего, так и останутся в статусе «Не просмотрен».

И будете гадать, в чем причина, и негодовать:

«Я же подхожу под описание! Почему они не смотрят мое резюме?!»

Не волнуйтесь — уже посмотрели на предпросмотре, не заинтересовались и решили не читать Ваше резюме полностью.

3. Рекрутеры тратят не более 10-15 секунд на резюме, решая, читать ли его дальше.

Если же Ваше резюме не совсем соответствует описанию вакансии и ключевым словам, которые ищет рекрутер в резюме, то его вряд ли прочтут, если даже и откроют.

При этом, Вы даже представить не можете, с каким количеством неадекватного «спама» в виде откликов сталкиваются рекрутёры.

4. Рекрутеры ищут людей на вакансии, а не подбирают вакансии для людей.

То есть, как только рекрутер найдет несколько подходящих кандидатов, нет смысла продолжать просматривать все остальные резюме и отклики.

У рекрутера, как правило, нет мотивации просмотреть абсолютно все отклики и найти из откликнувшихся соискателей лучшего.

Его интерес — закрыть вакансию, как можно скорее, первым достаточно приемлемым кандидатом, которого работодатель может себе позволить «купить».

Как только работодатель выделил, допустим, из первой сотни резюме 10 подходящих кандидатов и пригласил их на собеседования, то Ваше, возможно, самое лучшее резюме уже мало кого заинтересует, если Вы — пятисотый откликнувшийся.

При этом, вакансия может, по прежнему, быть активной на сайте, но фактически уже неактуальной, а Вы, видя вакансию на работном сайте, думаете, что поиск все еще ведется.

Но, не факт.

Чаще всего, вакансия будет «висеть» пока не закончится оплаченный срок ее публикации.

Потом вакансия автоматически уходит «в архив», а Вы, конечно же, недоумеваете: «

Они что — идиоты? Я же откликнулся! Я же подхожу! А они даже не посмотрели! И вот — вакансия уже в архиве…»

Потом, кстати, та же вакансия может снова появиться из архива — значит, работодатель, скорее всего, разово помесячно оплачивает публикации и обновления вакансии и продолжил поиски.

Если Вы рассчитываете, что Ваше резюме будет храниться в каких-то «базах данных» кадровых агентств или работодателей и его найдут через какое-то время, чтобы связаться с Вами и предложить вакансию, то такое, конечно, иногда бывает.

Но только если Ваша специализация очень редкая и других подобных узких специалистов сложно найти.

5. Не стоит думать, что при открытии вакансии рекрутер уповает только на отклики.

К рекрутерам со всех сторон стекается информация о разных потенциальных кандидатах по рекомендации.

И именно рекомендуемых кандидатов рекрутеры рассматривают в первую очередь.

И самое главное — рекрутеры, закрывающие управленческие позиции, часто сами активно ищут подходящих соискателей, им нужны лучшие, а лучшие, как правило, трудоустроены и не ищут активно работу.

Или их резюме просто есть в открытом доступе.

Именно поэтому существуют Executive Search агентства, к которым обращаюится в таких случаях.

6. Кроме того, далеко и не все вакансии также публикуются в открытом доступе.

Если Вы постоянно просматриваете вакансии на сайтах вакансий и получаете рассылки, то не думайте, что Вы знаете обо всех вакансиях на рынке труда.

Кроме открытых вакансий существует и, так сказать, «скрытый рынок», то есть вакансии, которые работодатели заполняют разными способами, не только через работные сайты.

Примерно 50% вакансий не публикуются и, как правило, это самые лучшие, самые интересные вакансии.

Выводы:

Вы, как соискатель, никогда не будете с работодателями в равных условиях на работных сайтах, сайтах вакансий.

Потому что эти сайты зарабатывабют на работодателях, продавая им, как товар, доступ к контактной информации в Ваших резюме.

Это неравенство условий проявляется во всем, даже в такой «мелочи», как, например, то, что Вы не можете узнать через интерфейс работного сайта имя и контактный телефон рекрутера, который кликнул на отказ.

Если Вы захотите узнать причину отказа, то через работный сайт Вы этого сделать не сможете.

Мне на ум напрашивается такая аналогия:

Сайт вакансий — «магазин», работодатель — «покупатель», а соискатель — ну, скажем, «помидор».

И вот представьте себе, что помидор на полке возмущается:

• «На меня никто не смотрит!» (т.е. нет просмотров резюме)
• «Меня никто не покупает!» (т. е. смотрят резюме и ни отказа, ни приглашения)
• «Я такой красный и вкусный, а меня положили обратно на полку!» (т.е. отказ по непонятной причине).

Смешно?

Может быть.

Если бы не было так грустно.

Так вот, если уж Вы размещаете резюме, если уж Вы — «помидор», то станьте самым привлекательным помидором, насколько это возможно.

То есть, Ваше резюме должно быть не просто грамотно составлено и опубликовано — оно должны показывать Вас с наилучшей стороны, чтобы помочь рекрутерам обратить внимание именно на Вас и подходить под требования вакансии «как ключ к замку».

В начале статьи я написал, что отклики на открытые вакансии — не самый эффективный способ поиска работы.

Это не значит, что откликаться не стоит — стОит, но делайте это правильно.

См. продолжение темы:

Ошибки в откликах на вакансии — взгляд со стороны работодателей (смотрим на интерфейс HeadHunter так, как его видит работодатель).

Запишитесь на бесплатную консультацию и узнайте, как превращать отклики в приглашения на собеседования.

Как рекрутеры рассматривают резюме в HH.ru и SJ

Пролог

Каждый соискатель, откликавшийся на вакансию, размещенную на HH.ru или Superjob, задавался вопросом — просмотрел ли потенциальный работодатель его отклик, принял ли какое-либо решение по его кандидатуре.

Заглянуть «на ту сторону» невозможно, звонки  «почему не открыли мое резюме, ведь я полностью соответствую заявленным требованиям», позитива у нанимателей не вызывают.

Для тех, у кого нет доверенных рекрутеров, которых можно попросить показать как они «это» делают, я проведу короткую экскурсию по личным кабинетам работодателей на HH.ru и Superjob c помощью нескольких скриншотов.

Делать полностраничные скриншоты я не стал — выбрал самое важное из того, что полезно знать о работе рекрутеров с откликами на HH.ru и Superjob.

Элементы, на которые нужно обратить внимание,  выделил красными стрелками.

Личный кабинет рекрутера на HH.

ru

Начиная рассматривать резюме,  рекрутер выбирает пункт меню «Мои вакансии» и попадает на страницу со списком вакансий, количеством просмотров и откликов (кликните для увеличения).

Синим выделено общее количество откликов, зеленым — количество непросмотренных.

Чтобы перейти на страницу с откликами достаточно кликнуть на количество откликов (см. красную стрелку).

Открывается страница для работы с откликами.

Выглядит она вот так.

По умолчанию в отклике показывается название резюме, Ф. И. О. соискателя, последнее место работы и телефон.

Цветным фоном выделены непросмотренные отклики.

Отклик станет «просмотренным», если кликнуть на название резюме.

Резюме при этом откроется на отдельной странице — вот так.

Открытое резюме можно скачать в файл или  сохранить в «Избранное» в специально отведенные папки.

Можно воспользоваться кнопками «Отказать» или «Пригласить».

К кнопке «Отказать» мы еще вернемся, расскажу об особенностях кнопки «Пригласить».

После нажатия на нее происходит переход на эту страницу.

Нажимаем кнопку «Изменить статус …» —  соискателю отправляется смс и электронное письмо. Шаблон письма и сообщения настраивается произвольно. На скриншоте выше — вариант «по умолчанию».

Пользоваться ли этим инструментом для связи с соискателем или самому написать или позвонить заинтересовавшему кандидату, рекрутер решает сам.

Он же решает, где ему удобнее хранить заинтересовавшие его резюме — скачивать на свой компьютер или раскладывать по папкам в «Избранном» на HH.ru.

Я пользуюсь обоими способами, в зависимости от объема работы и специфики вакансий.

Фишка HH.ru — возможность посмотреть резюме, не открывая его

Реализуется настройкой ленты выдачи откликов, как показано здесь.

Позволяет в ленте откликов увидеть необходимую, и, зачастую, достаточную для принятия решения информацию о соискателе.

С точки зрения работы рекрутера — удобно и эффективно.

Нет необходимости открывать десятки вкладок с резюме —  важная информация из резюме видна прямо в ленте откликов.

Это и есть ответ на самый частый вопрос соискателей — почему их отклики не просмотрены.

Про работу с лентой откликов на HH.ru

Как вы уже поняли, вся работа по рассмотрению резюме выполняется именно в ней.

Расскажу о тех инструментах, которые в ней используются.

Для этого посмотрим на этот скриншот.

Верхняя красная стрелка показывает, что можно одним кликом добавить резюме в «Избранное».

Средняя стрелка указывает на то, что можно пометить резюме как просмотренное, независимо от того, просматривали вы его или нет.

Я всегда делаю такую пометку, если считаю отклик просмотренным.

Про функцию «Пригласить» я уже рассказал выше.

Две оставшиеся кнопки — «Отказать одним кликом» и «Пожаловаться на отклик» — никогда не нажимаю.

Знаю случаи, когда соискатели сначала получали «Отказ одним кликом», а потом приглашение на интервью.

Все познается в сравнении — неосторожное обращение с «отказной» кнопкой может поставить рекрутера в неудобное положение — соискатель, которому отказали, после просмотра всех откликов может оказаться самой подходящей кандидатурой.

Кроме того, в заявленных в требованиях оснований для отказа может и не быть, или они могут быть оспорены.

А «Пожаловаться на отклик», по-моему, вообще лишняя кнопка.

Даже если на вакансию «директор» регулярно приходят отклики от соискателей,  чей опыт связан с выполнением неквалифицированной работы, даже если от вас требуют ответа на резюме через личный аккаунт в социальной сети, даже если вам звонят по неуказанному в объявлении телефону и спамят письмами с резюме ваш личный почтовый ящик, это не повод жаловаться.

Настоящие профессионалы на свою работу не жалуются  🙂

Личный кабинет Superjob

Принципиально от HH.ru не отличается.

Работу рекрутер начинает со  списка вакансий.

Лента выдачи откликов выглядит так.

Настройка объема информации из резюме в ленте Superjob не предусмотрена — показываются только последнее место работы и перечень занимаемых ранее должностей.

Свежие отклики отмечаются словом «Новое».

В Superjob не открывать большую часть резюме не получится —  информация об их содержании в ленте слишком скудная.

В остальном алгоритм работы такой же, как при работе с резюме с HH.ru.

Про юзабилити (дружественность интерфейса) HH.ru и Superjob

Я считаю, что рабочие места рекрутера на обоих сайтах неудобны.

Либо за совершенствование интерфейса сайтов отвечают люди, которые никогда в жизни не работали в сфере подбора персонала, либо работу с юзабилити поручают специалистам невысокой квалификации.

Иначе сложно объяснить запутанность и нелогичность меню, непонятную соискателям возможность просмотра откликов в статусе «непросмотрено», невозможность настроить вид отклика в ленте, необходимость «кликать» каждый отклик в ленте, не имея возможности выделить сразу несколько, а также то, что ширина ленты с резюме составляет чуть более четверти экрана компьютера.

Алгоритмы работы с большими объемами информации и лентами давно и успешно совершенствуются и в почтовых системах, и в социальных сетях — жаль, что ни на одном из работных сайтов до сих пор не додумались перенять чужой позитивный опыт.

Про скорость рассмотрения резюме и сопроводительные письма

Работая на HH.ru или Superjob, квалифицированный рекрутер тратит 5-6 секунд на просмотр одного резюме в ленте и 10-12 секунд на просмотр резюме, открытого в отдельной вкладке.

Это время, за которое принимается решение, отложить ли резюме в «Избранное» с тем, чтобы позже изучить его внимательнее, либо закрыть/пометить просмотренным.

Если в вашем резюме много неинформативного текста, оно будет закрыто, потому что у рекрутера нет времени «дочитаться» до его ценности.

Не стоит упрекать рекрутеров в поверхностном подходе и непрофессионализме — любой опытный пользователь Google и Yandex в процессе поиска текстовой информации действует так же.

Что касается сопроводительных писем, то в ленте откликов на HH. ru они открываются по отдельным ссылкам, что увеличивает затраты времени на рассмотрение отклика.

Не берусь говорить за всех коллег, но я сопроводительные письма не открываю — «правильные слова», которые в них принято писать, на результат рассмотрения резюме не влияют.

Соискателям

Как вы поняли ничего, сверхъестественного на рабочем месте рекрутера не происходит.

Отклик попадает по назначению, на  принятие решений по нему соискатель влиять не может.

Совершенствуйте резюме на этапе его подготовки — подробнее об этом можно прочитать здесь.

Что же касается причин, по которым резюме не открыли, то в большинстве случаев вы их не узнаете.

Возможно, как я показал выше, его просмотрели, не открывая, возможно, отклик сам по себе не заинтересовал (не тот пол, возраст, прописка и прочие разумные и не очень необъявленные критерии).

Подробнее об это можно узнать из статьи 40 причин, по которым соискателей не приглашают на интервью.

Относитесь к поиску работу спокойно и не сомневайтесь в успехе!

Удачи!

Автор: Денис Карандашев

   Перейти в Каталог статей

   Перейти в Каталог программ обучения

   Перейти в Каталог консультационных услуг

Подписывайтесь и получайте анонсы свежих статей

Поделитесь ссылкой на статью с друзьями и коллегами

Почему отклики на вакансии остаются без ответа

Почему это происходит

Юлия Дрожжинова

менеджер рекрутинговой компании Antal Russia

«Иногда работодатели размещают вакансии в открытых источниках не с целью найти нового сотрудника, а чтобы изучить ситуацию на рынке, оценить уровень соискателей и набрать пул кандидатов на будущее. „Мёртвые“ вакансии могут составлять до 15–20 % от всех предложений о работе, и отклики на них рекрутеры часто просматривают сквозь пальцы. Чтобы отличить такие вакансии от тех, по которым действительно ведётся работа, обращайте внимание на дату размещения. Вряд ли вас пригласят на собеседование по вакансии, которая открыта уже больше трёх месяцев.

В том, что ваш отклик не просмотрен, далеко не всегда виноват работодатель. Возможно, вас подвело сопроводительное письмо, которое можно увидеть, не просматривая резюме. Рекрутера отталкивают две крайности: короткая формальная отписка, показывающая вашу незаинтересованность, или, наоборот, слишком длинное сопроводительное письмо, в тексте которого теряются ваши главные достоинства. Может быть, дело в вашей репутации. Кандидаты, которые висят на сайтах по поиску работы в открытом доступе год-два, неинтересны работодателю. Кого-то подводит неуместное фото или неподходящий заголовок резюме.

Чтобы привлечь внимание рекрутеров к вашей кандидатуре, выделите ключевые слова в вакансии и скорректируйте резюме под эти требования. Подчеркните ваши сильные стороны, которые важны для конкретной позиции. Работодатели ценят, когда соискатель понимает потребности компании и адекватно воспринимает собственный опыт. И не расстраивайтесь, если компания не рассмотрела ваше резюме сразу: оно может выстрелить позже, когда у работодателя появится реальная необходимость в сотруднике».

Что с этим делать

Виктория Филиппова

партнёр Cornerstone, коуч ICF

«Чтобы увидеть ситуацию глазами эйчара, приведём простой пример. На недавно размещённую на HeadHunter вакансию HR-менеджера мы получили 500 откликов (только за первые сутки). Представьте, сколько времени нужно рекрутеру, чтобы вдумчиво разобрать этот поток. А если позиций в работе у него несколько? Часть соискателей отправляют резюме на авось. Требуется свободный английский? Но вдруг он не так важен? Обязательное требование — опыт работы в крупных западных компаниях? Но вдруг мой небольшой в российских подойдёт? Мы уже не говорим о том, что на того же HR-директора может прийти резюме повара.

Когда подбор ведёт непосредственно собственник (а такое бывает в небольших компаниях или по принципиальным соображениям) или непосредственно человек, который ищет специалиста себе в команду, то у него есть возможность разглядеть в кандидате-поваре то самое, что видит сам кандидат; резюме может зацепить. От HR-службы или рекрутингового агентства ждут только стопроцентных попаданий в цель — такого кандидата, кто с первого дня работы начнёт показывать результаты.

Так что основной совет соискателям — внимательно читайте описание позиции и откликайтесь с умом. Иногда рекрутер не просматривает резюме из-за того, что видел его уже миллион раз. Бывает, что кандидат откликался на все позиции подряд и его резюме настолько примелькалось, что он превратился в невидимку для агентства или работодателя. Если вы не афишируете поиск работы и не откликаетесь на позиции в Сети, то ваше резюме найти ещё труднее, поэтому нужно как можно чаще его обновлять, чтобы при поиске рекрутер его сразу видел.

Но что делать, если объективно вы отличный кандидат, но резюме затерялось в потоке? Составьте его так, чтобы оно выделялось из толпы; оно должно отвечать потребностям работодателя. Это главное. Попробуйте выйти напрямую на специалиста, который разместил вакансию. Попробуйте связаться через секретаря компании по телефону, уточните его имейл. Найдите его в профессиональной соцсети и напишите краткое и ёмкое сообщение, указав на свои преимущества, и ненавязчиво попросите обратить внимание на вашу кандидатуру. Тусуйтесь в профессиональных группах, обратите на себя внимание. И тогда при возникновении вакантной позиции рекрутер вспомнит о вас в первую очередь».

Модель Ходжкина-Хаксли

Модель Ходжкина-Хаксли для генерации потенциалов действия

Концептуальное резюме

Натрий
Канал

Калий
Канал

Построение уравнений для создания действия
Потенциал

Напряжение
зависимость положения ворот

Напряжение
зависимость проводимости канала

Текущий
проточные каналы

Уравнения
для мембранного потенциала

Что на самом деле сделали Ходжкин и Хаксли

Первый:
допущения модели

Секунда:
получение параметров для модели

Ионные свойства

Номер
ворот

Напряжение
зависимость альфа и бета

Третий:
реконструкция шипа

Перспектива

Модель Ходжкина-Хаксли (HH; Hodgkin & Huxley, 1952) для поколения
потенциал нервного действия — одна из самых успешных математических моделей
сложного биологического процесса, который когда-либо был сформулирован. Основа
концепции, выраженные в модели, доказали действенный подход к изучению
биоэлектрическая активность самых примитивных одноклеточных организмов, таких как
в виде
Paramecium , прямо до
нейроны в нашем собственном мозгу.

Ходжкин А.Л. и Хаксли А.Ф. (1952). А
количественное описание мембранного тока и его применение к проводимости
и возбуждение в нервах. J. Physiol. (Лондон) 117, 500-544.

Neurosim : Если вы хотите увидеть модель Ходжкина-Хаксли в действии (и многое другое), то я сердечно приглашаю вас ознакомиться с новой версией (5) моего пакета обучающих симуляторов Neurosim.

Концептуальный
Резюме

Отправной точкой оригинальной модели является
что нервная мембрана (в частности, мембрана гигантского аксона кальмара)
содержит три типа ионных каналов. Первый, известный как каналы утечки, имеет относительно низкую проводимость, которая
не меняется. Хотя их общая проводимость низкая, она выше по отношению к калию.
(K), чем к ионам натрия (Na). Каналы утечки в основном ответственны
для мембранного потенциала покоя.Остальные два типа ионных каналов,
которые отвечают за генерирование потенциала действия, оба
зависят от напряжения, т.е. их проводимость зависит от напряжения на
мембрана. Есть один набор зависимых от напряжения каналов, которые специально
проницаемыми для ионов Na, а другой набор — специфически проницаемым для ионов K.

Каждый канал, зависящий от напряжения, может быть
изображен как туннель с небольшим количеством ворот, устроенных
один за другим внутри него. Чтобы отдельный канал был открыт и
позволить ионам проходить через него, все ворота в этом канале должны быть открыты
одновременно.Если хотя бы один затвор закрыт, то закрывается весь канал.

Отдельные ворота открываются и закрываются случайным образом
и довольно быстро, но вероятность
открытия ворот (вероятность открытия)
зависит от напряжения на мембране. С молекулярной точки зрения ворота
считается, что они действуют как частицы, несущие заряд, и, следовательно, положение, в котором они
занимают внутри мембраны, которая определяет, открыты они или закрыты,
зависит от электрического потенциала на мембране (напряжения).

Ворота канала относятся к одному из двух классов;
Активация вентили имеют открытую вероятность того, что увеличивает с деполяризацией, в то время как инактивация вентили имеют открытую вероятность, которая уменьшает с деполяризацией. Вероятность открытия ворот
в любой момент времени известен как активация
переменная для этих ворот. Поскольку переменная активации определяет
вероятность того, что одни ворота этого класса будут открыты, следовательно, это также
определяет пропорцию ворот в
общее население этого класса, которые открыты.А также отличаясь тем, как
их переменные активации изменяются с изменением напряжения, классы затворов также различаются
скорость , при которой их активация
переменные изменяются при изменении напряжения.

Натрий
канал

Модель HH предполагает, что каждый канал Na
содержит набор из 3 идентичных, быстро реагирующих, активирующих ворот (ворота м, ) и одного, более медленно реагирующего,
ворота инактивации (ворота х ). По соглашению переменная активации
для ворот m известен как m , и
переменная активации h-ворот известна как h .Комбинация этих двух классов ворот объясняет переходный
увеличение Na-проводимости в результате деполяризации мембраны. Путь
это работает следующим образом.

При потенциале покоя h-образная заслонка открыта,
но ворота m закрыты, и поэтому сам канал закрыт (по крайней мере,
это наиболее вероятное положение вещей, — поскольку ворота открываются и закрываются
вероятностно точное состояние любого гейта нельзя предсказать с абсолютной
уверенность). Если затем мембрана деполяризуется, m-ворота быстро открываются и
на время открыт сам канал или активирован .Затем h-вентиль закрывается, и, следовательно, закрывается канал, даже если
мембрана все еще деполяризована. Теперь канал находится в состоянии неактивен . Если мембрана теперь реполяризована,
м-ворота быстро закрываются. На этом этапе, если мембрана снова деполяризуется,
m-ворота открываются, но h-ворота, которые еще не открылись в ответ на
более ранней реполяризации, остается закрытым, и поэтому сам канал не
снова открыть. Это основа абсолютного значения .
рефрактерный период потенциала действия.Наконец, если мембрана
реполяризовал m-ворота закрытыми, и если мембрана удерживается реполяризованной в течение некоторого
время, h-ворота в конечном итоге снова открываются ( деинактивация ).
Теперь канал вернулся в исходное состояние; закрыта, но готова открыться
ответ на деполяризацию.

Калий
канал

Канал K несколько проще. Это
содержит один класс ворот, состоящий из 4 отдельных ворот активации
(ворота n ), которые реагируют медленнее, чем
активация ворот Na-канала.Таким образом, если мембрана деполяризована,
n-ворота открываются (медленно), и открывается K-канал. Канал остается открытым до тех пор, пока
пока мембрана остается деполяризованной. Когда мембрана реполяризована,
n-ворота, а значит, и канал K, медленно закрываются. Относительно низкая скорость при
закрытые K-каналы означают, что существует повышенная K-проводимость для
некоторое время после потенциального действия, и это может вызвать
постгиперполяризация, которая частично отвечает за относительный рефрактерный период .

Дом
Уравнения для создания потенциала действия

Сначала мы опишем, как очень простой набор
основных предположений о воротах приводит к ряду уравнений, которые
описать активные свойства нервной оболочки. Затем мы опишем, как
экспериментальные данные используются для предоставления числовых параметров для включения в эти
уравнения, так что уравнения могут восстановить потенциал действия.

Напряжение
зависимость положения ворот

В модели HH
отдельные ворота действуют как химическая реакция первого порядка с двумя состояниями. Этот
можно записать так:

(1)

Коэффициенты α и β называются константами скорости перехода . α — это количество раз в секунду, которое
который в закрытом состоянии открывается, а β — это количество раз в секунду, которое затвор
который в открытом состоянии закрывается. Все ворота в определенном классе имеют
то же значение α и такое же значение β (которое, вероятно, будет отличаться от
значение α ) в любой момент времени, но ворота
которые относятся к разным классам, могут иметь разные значения α и β .Этот
наделяет разные классы разными свойствами.

[Чтобы опередить КЛЮЧЕВОЙ ФАКТОР в модели HH, которая позволяет
потенциалы действия, которые должны быть созданы, заключаются в том, что α и β ЗАВИСЯТ ОТ НАПРЯЖЕНИЯ.]

Итак, как открывается
вероятность гейта зависит от α и β ? Для
все ворота, скажем, пропорция P и находятся в открытом состоянии, где P варьируется от 0 до 1. Это означает
что пропорция 1-P будет в
закрытое состояние.Доля населения, открывшаяся в данный момент.
зависит от доли закрытых ворот и скорости, с которой
закрытые ворота открыты:

(2)

и аналогично

(3)

Если система находится в
равновесие, при котором доля ворот в открытом состоянии не меняется,
тогда доля открывания ворот должна быть равна доле закрывания ворот
любой заданный период времени

(4)

, который преобразуется в

(5)

Таким образом, если α высокое, а β низкое, вентиль имеет высокую вероятность
быть открытым, и наоборот .(В
индекс бесконечности используется для P, потому что
система достигает равновесия только в том случае, если α и β остаются стабильными в течение относительно длительного периода
время.)

Зависимость напряжения
из P возникает из-за того, что фундаментальный
Константы скорости перехода α и β сами по себе зависят от напряжения. Очевидно, что если
мембранный потенциал изменяется, и, следовательно, значения α и β для определенного класса затвора изменяются, затем
открытая вероятность P для этого
класс ворот также должен измениться.Для ворот активации зависимость напряжения α и β такова, что деполяризующий сдвиг в мембране
потенциальные причины P с до увеличение , в то время как для инактивационных ворот
изменение α и β вызывает P
до уменьшите .

Модель HH предполагает
что α и β мгновенно изменяются при изменении напряжения.
Однако это не приводит к мгновенному изменению значения P .Скорость, с которой P достигает своего нового значения после
изменение α и / или β равно разнице в скорости
закрытие и скорость открытия:

(6)

(Обратите внимание, что если мы
заменить установившееся значение P
в терминах α и β из уравнения (5) в правую часть
это уравнение, dP / dt становится 0, поскольку
конечно, это должно быть в устойчивых условиях. Таким образом, после изменения напряжения скорость изменения для P , а также направление и величина изменения зависят от
значения α и β .
В зависимости от значений α и β , некоторые
Классы ворот будут быстрее реагировать на изменения напряжения, чем другие.

дифференциальное уравнение (6) имеет решение

(7)

где

(8)

Эти уравнения могут быть
понимается следующим образом.Начнем с предположения, что система работала в
фиксированное постоянное напряжение в течение длительного периода времени, и поэтому P находится на начальном равновесном значении P _start , определенном в уравнении (5).
Затем напряжение внезапно изменяется, и α и β немедленно переключаются на новые значения, соответствующие
на новое напряжение. P затем начинает
изменяется и приближается к своему новому равновесному значению P _∞
(также определено в уравнении 5, но с новыми значениями для α и β ) с экспоненциальным ходом времени со временем
постоянная τ. Если α или β большие, то постоянная времени мала и
P быстро достигает своей новой ценности.
Если оба они малы, то постоянная времени велика, и P требуется больше времени для достижения равновесия.

Путем объединения уравнений
(5) и (8) можно выразить α и β через P _∞
и τ:

(9)

и

(10)

Таким образом, существует простой
взаимосвязь между α и β , и
равновесное значение P и время
константа, при которой P достигает этого равновесия
значение.

Зависимость проводимости канала от напряжения

Приступим к следующему
на этапе анализа, рассматривая ситуацию, когда напряжение стабильно, так как
это когда мембрана находится в состоянии покоя. Для каждого класса
затвор в каждом типе канала, α и β имеют значения, соответствующие напряжению, а P (вероятность того, что затвор будет
open) находится на своем установившемся равновесном значении, заданном в уравнении (5). Если
канал содержит несколько (скажем, x )
ворота этого класса внутри него, вероятность того, что весь канал будет открыт
P возведен в степень
количество ворот в канале (т.е. P ^x ).
Это потому, что все ворота должны
быть открытым, чтобы канал был открыт.

По причинам, которые будут
будет объяснено позже, HH предложил, чтобы каждый K-канал имел 4 идентичных активационных
ворота ( x = 4 ). Мы можем заменить
общее значение вероятности P с
удельная вероятность К-канала n -гейт
будучи открытым, n , поэтому вероятность
весь открытый канал K равен n ⁴ .Таким образом, чтобы сделать это конкретным, если при определенном напряжении вероятность открытия затвора n- равна половине ( n = 0,5), то вероятность
отдельный открытый канал K составляет 0,5 * 0,5 * 0,5 * 0,5 или 1 из 16. При увеличении масштаба
можно сказать, что 1 из каждых 16 во всей популяции K каналов будет
открытый, и, следовательно, фактическая проводимость K ( gK )
будет 1/16 максимально возможной проводимости K, т.е.

(11)

где gK _max — мембрана K
проводимость, когда все K каналов открыты.

Модель HH предлагает
что у канала Na есть 3 m-гейта активации и один h-вентиль инактивации, и
поэтому по тем же соображениям проводимость Na составляет

(12)

Ток по каналам

Как только проводимость
популяции ионных каналов, ионный ток, протекающий через
каналы можно рассчитать. Это потому, что обычно
простое соотношение между током ( I ),
проводимость ( г ), мембранный потенциал
( E _м ) и разворот
(равновесный) потенциал ( E _экв )
иона, когда ток переносится этой единственной разновидностью иона:

(13)

Это уравнение
вариант закона Ома.Фактор E _m -E _eq , который равен
мера того, насколько далеко мембранный потенциал находится от равновесного потенциала
рассматриваемого иона, называется приводом
сила на ион, что эквивалентно
к прямому напряжению по закону Ома. Мы можем сделать это уравнение специфичным для ионов K

(14)

, где I _K — ток K, а E _K — равновесие K
потенциал.Аналогичное уравнение дает ток Na

.

(15)

Есть третий ток
мы должны учитывать; — утечка
Текущий. Так же хорошо как
потенциалзависимые каналы, рассмотренные выше, мембрана имеет небольшой,
не зависящая от напряжения проводимость как для Na, так и для K. Это известно как
проводимость утечки, и она всегда присутствует и остается постоянной независимо от
Напряжение. Проводимость утечки K намного выше, чем утечка Na.
проводимость (хотя оба они малы по сравнению с проводимостью, зависящей от напряжения
когда они активированы), и поэтому проводимость утечки действует так, как если бы она имела
равновесный потенциал, близкий к потенциалу покоя.

(16)

Уравнения для мембранного потенциала

Это интуитивно
Очевидно, что если есть дисбаланс тока через мембрану, такой, что
больше положительного заряда входит в ячейку, чем выходит из нее, это изменит
мембранный потенциал и вызвать его деполяризацию ( и наоборот ). Изменение мембранного потенциала происходит из-за несбалансированного
ток изменяет заряд мембранного конденсатора. Это приводит к
следующие отношения:

(17)

В этом уравнении
выражение C _m (dV / dt) — это
емкостный ток, и он происходит просто из свойства емкости, которая
говорит, что ток в конденсаторе пропорционален размеру
емкость и скорость изменения напряжения ( dV / dt ) на ней.Уравнение утверждает, что ток емкости равен
к арифметической сумме всех токов через мембрану это следует из того факта, что при наличии
дисбаланс между положительным и отрицательным мембранным током, «резервный» ток
деваться некуда, кроме мембранного конденсатора. Ток мембраны состоит из ионного
ток I _ионный , который
сумма токов Na, K и утечки, рассчитанных на основе модифицированных значений сопротивления Ом.
закон, приведенный выше в уравнениях (14) (16), плюс любой вводимый стимулирующий ток I _tim .

[Обратите внимание, что уравнение
(17) строго относится только к с пространственным зажимом.
нейрон, или однокамерный
модель. Другими словами, предполагается, что нет бокового потока тока внутри нейрона. Если бы были такие
расход, его необходимо добавить в правую часть уравнения.]

Можем переписать
уравнение (17), таким образом,

(18)

В покоящемся нейроне
по определению мембранный потенциал не меняется, т.е.е. dV / dt (скорость изменения напряжения) равна 0. Нет стимула.
применено, поэтому I _SIM равно 0,
и поэтому I _ionic должен
также будет 0. Если I _ionic is
0, это означает, что входящие и исходящие токи, протекающие через ионную
каналы точно сбалансированы, чтобы нейтрализовать друг друга, что, конечно же, то, что вы
можно ожидать от покоящегося нейрона.

А теперь представьте, что
происходит, если к нейрону применяется стимул, поэтому I _стим не равно 0.Изначально I _ionic не меняет (т.к. ни одна правая рука
части уравнений 14-16 меняются), и, следовательно, стимулирующий ток течет
в мембранный конденсатор и dV / dt
становится ненулевым. Таким образом, в следующий момент времени мембранный потенциал В, имеет новое значение. Это мгновенно изменится
значения α и β для ворот канала, которые начнут
измените значение P для каждого из
классы ворот (уравнение 6).Если P (т.е.
m , n и h ) меняется, затем
проводимость канала г будет
изменить (уравнения 11 и 12). Изменение как проводимости, так и напряжения
может привести к изменению ионного тока (уравнения 14-16), и это в
поворот может привести к дальнейшему изменению напряжения (уравнение 18). В этом
способ инициирования итеративного процесса обратной связи. Триумф модели HH — это
что когда вы объединяете все эти уравнения с соответствующими параметрами,
изменения напряжения имеют форму волны потенциала действия!

Что на самом деле сделали Ходжкин и Хаксли

Оригинальная работа
Ходжкин и Хаксли (и некоторые другие) состояли из трех этапов.

Первый:
допущения модели

Они предложили
базовая модель, состоящая из независимых каналов, содержащих вентили, следующие за
кинетика первого порядка и с переносимыми токами
полностью за счет ионов, движущихся вниз по электрохимическим градиентам. Это просто заявить, но поскольку есть
очень много альтернативных моделей, которые могли быть предложены (и действительно были
предложенный ранее), это был очень проницательный шаг. Эта теоретическая основа
побудили их разработать уравнения, описанные выше.

Секунда:
получение параметров для модели

Для использования
из уравнений, описанных выше, необходимо было найти соответствующие числовые значения
для заполнения неизвестных параметров. Требовалось 3 уровня детализации.
Во-первых, макрохарактеристики типов каналов (ионная специфичность,
максимальные проводимости, равновесные потенциалы), должны были быть определены. Второй,
количество шлюзов активации и деактивации в каждом типе канала должно быть
определенный. В-третьих, необходимо было найти уравнения для описания количественного
зависимость напряжения α и β для каждого типа затвора в каждом типе канала.

Ионные свойства

Тот факт, что Na и K
основные ионы, участвующие в генерации потенциала действия кальмаров, были
установлено в более ранней работе, как и равновесные потенциалы для этих ионов.
HH использовал ионные замещения для раздельной обработки токов Na и K, поскольку TTX и
ЧАЙ в те дни не предлагался. Затем они использовали зажим напряжения
метод измерения установившегося тока при различных напряжениях и скорости
изменения тока после изменения напряжения.Поскольку равновесие
потенциалы были известны, проводимость Na и K могла быть определена из
текущие записи с использованием уравнений (14) и (15). Эти данные о проводимости предоставлены
информация, необходимая для определения остальных параметров, так как будет
описано далее.

Кол-во ворот

HH заметил, что
во время этапа деполяризации эксперимента с фиксатором напряжения проводимость
изменение имело форму сигмовидной , но во время реполяризации
шаг изменение проводимости имело экспоненту
форма (e.грамм. Рис 2 в ключевой статье HH). HH знал этот сингл
реакции первого порядка того типа, который предлагается для отдельных ворот канала, должны
производят экспоненциальные кривые, но эти сигмовидные кривые будут результатом
кооперативные процессы, в которых должно было произойти несколько реакций первого порядка
одновременно. Это соответствовало представлению о том, что каналы содержат несколько
ворот, , все из которых должны были быть открыты на
один раз, чтобы сам канал был открыт, отсюда сигмовидная форма
восходящая кривая.С другой стороны, только один
ворота должны были закрыться, чтобы канал закрылся, отсюда экспоненциальная форма
падающая кривая. В кооперативных процессах форма сигмовидной части
кривая зависит от количества задействованных событий; чем больше количество
события, тем более выражены перегибы на кривой. Это была точная форма
экспериментально измеренной сигмовидной кривой, которая предположила, что 4 будет
наилучшая оценка независимых вентилей в K-канале. Аналогичный анализ
Формы кривой проводимости для Na предполагают, что 3 затвора активации и один
ворота инактивации лучше всего подходят для данных.

Зависимость напряжения
альфа и бета

Мы видели ранее (уравнения 9 и 10), что для любого
Тип ворот существует простая связь между значениями скорости перехода
константы α и β ,
фракция ворот в открытом состоянии P ,
и постоянная времени, с которой эта доля приближается к своему равновесному значению
т. Это означает, что если P и τ можно измерить при определенном напряжении, то можно легко вычислить α и β .Это был
подход, принятый HH. Это будет подробно проиллюстрировано для канала K, но
аналогичный подход был использован для канала Na.

Уравнение (7) показывает, как
n -переменная (открытая вероятность
одиночного затвора n в K-канале)
изменяется со временем при изменении констант скорости перехода α, и β. Уравнение
(11) показывает, как изменяется проводимость K при изменении переменной n . Объединение этих уравнений дает следующие

(19)

Обратите внимание, что это
уравнение (приведенное как уравнение 11 в статье HH) очень похоже на уравнение (7),
за исключением того, что проводимость K г _K
заменяет общую вероятность P ,
и что несколько факторов возводятся либо в четвертую, либо в четвертую степень.
root (это учитывает тот факт, что на каждый канал K приходится 4 n -шлюзов).Уравнение описывает фиксатор напряжения
эксперимент, в котором gK _{запускают}
— стабильная проводимость K при удерживающем потенциале перед фиксирующим импульсом, gK _∞ — конечная проводимость K
достигается во время длительного фиксирующего импульса определенного напряжения, gK (t) — это проводимость K в момент времени t после переключения из режима удержания
потенциал для фиксации потенциала, и τ _n
— постоянная времени изменения переменной активации K n при фиксирующем потенциале.Все
значения кроме последнего ( τ _n )
можно прочитать непосредственно из результатов эксперимента с фиксатором напряжения. HH
проводили эксперименты с использованием широкого диапазона различных фиксирующих потенциалов, и
затем нашли, какие значения τ _n
дала наилучшее соответствие этого уравнения (19) данным для каждого фиксирующего потенциала. В
таким образом они определили зависимость от напряжения τ .

Следующей задачей было
определить значения n на каждом
фиксирующий потенциал.K-проводимость, когда все каналы полностью открыты ( gK _max ), была измерена как
максимальная проводимость достигается при очень деполяризованном зажимном потенциале. В
стабильная проводимость K ( г · K _∞ )
измеренные при других фиксирующих потенциалах, затем можно выразить как долю от
это максимум. Переменная активации n
затем был взят как корень четвертой степени этой дроби (уравнение 11).

Подобные эксперименты
дала зависимость переменных активации и деактивации от напряжения для
ворота в каналы Na.

Значения α и β были затем рассчитаны на основе значений P и τ для каждого типа ворот ( n , m
и h ) и нанесены на график в зависимости от напряжения.
Графики следовали сериям плавных кривых, которые можно было подогнать под
следующие уравнения (где V — мембранный потенциал в мВ).

K активация

Na
активация

Na
инактивация

Эти уравнения
по сути эмпирически, но основаны на уравнениях, описывающих движение
заряженной частицы в электрическом поле.Поскольку это физическая модель
ворота, движущиеся внутри канала, чтобы открываться и закрываться, это кажется разумным.

Третий:
реконструкция шипа

Получив
модель и ее уравнения, как описано выше, и определив
соответствующие числовые параметры экспериментально, HH затем работал вперед и
«реконструировал» эффекты применения деполяризующего стимула к
аксон. Это было сделано путем численного интегрирования уравнений, начиная с
уравнение (18). Когда это было сделано с соответствующими параметрами стимула,
они обнаружили, что между
прогнозируемые значения мембранного потенциала и фактическая форма действия
потенциал в ограниченном пространстве аксона.

Перспектива

Модель HH была
удивительно успешен как в описании, так и в предсказании большого количества
нейронные свойства. Расширения этой модели, включающие множество
типы каналов, зависящих от напряжения, помимо исходной пары HH, были очень
широко используется в исследованиях во всем мире. Однако, поскольку HH были сами
хорошо понимаем, что успех модели сам по себе не является убедительным
свидетельство того, что «наглядная» интерпретация уравнений HH является
истинное отражение реальных молекулярных событий.Поэтому очень отрадно,
хотя, возможно, удивительно, насколько современные исследования
молекулярная структура различных каналов подтвердила физическое
реальность или приблизительная реальность многих аспектов модели.

(д-р W. J. Heitler, Сент-Эндрюсский университет
,
28 февраля, 2020)

Ответ Х. Х. Патти на статью Джона Умереза: «Откуда у Патти« Как молекула становится сообщением? » Принадлежит к истории биосемиотики? »

Гипогонадотропный гипогонадизм (ГГ) и терапия гонадотропинами — эндотекст

ССЫЛКИ

1. Салливан К.А., Сильверман А-Дж. 1993 Онтогенез нейронов гонадотропин-рилизинг-гормона у цыплят. Нейроэндокринология. 58: 597-608.

2. Waldhauser F, Weissenbacher G, Frisch H, Pollak A. 1981 Пульсирующая секреция гонадотропинов в раннем младенчестве. Европейский журнал педиатрии. 137: 71-74.

3. Apter D, Cacciatore B, Alfthan H, Stenman UH. 1989 Концентрации лютеинизирующего гормона в сыворотке крови увеличиваются в 100 раз у женщин от 7 лет до взрослого возраста, как измерено с помощью иммунофлуориметрического анализа с временным разрешением.J Clin Endocrinol Metab. 68: 53-57.

4. Бояр Р.М., Розенфельд Р.С., Капен С. и др. 1974 Половое созревание человека. Одновременное усиление секреции лютеинизирующего гормона и тестостерона во время сна. J Clin Invest. 54: 609-18.

5. Wiemann JN, Clifton DK, Steiner RA. 1989 Пубертатные изменения в экспрессии гонадотропин-рилизинг-гормона и гена проопиомеланокортина в мозге самца крысы. Эндокринология. 124: 1760-1767.

6. Эль Мадждуби М., Саху А., Рамасвами С., Плант ТМ. 2000 Нейропептид Y: гипоталамический тормоз, сдерживающий наступление половой зрелости у приматов. Proc Natl Acad Sci USA. 97: 6179-6184.

7. Спратт Д.И., О’Ди Л.С., Шенфельд Д., Батлер Дж., Рао П.Н., Кроули-младший В.Ф. 1988 Нейроэндокринно-гонадная ось у мужчин: частые пробы на ЛГ, ФСГ и тестостерон. Американский журнал физиологии. 254: E658-E666.

8. Brambilla
DJ, O’Donnell AB, Matsumoto AM, McKinlay JB. 2007 Индивидуальные различия в уровнях сывороточного тестостерона и других репродуктивных гормонов и гормонов надпочечников у мужчин.Clin Endocrinol (Oxf) 67: 853-862

9. Hutson JM. 1985 Двухфазная модель гормонального контроля опущения яичек. Ланцет. 2: 419-21.

10. Берковиц Г.С., Лапински Р.Х., Долгин С.Е., Газелла Дж. Г., Бодиан Калифорния, Хольцман И.Р. 1993 Распространенность и естественное течение крипторхизма. Педиатрия. 92: 44-9.

11. Бардин Ч.В., Росс Г.Т., Рифкинд АБ, Каргилль К.М., Липсетт МБ. 1969 Исследования оси гипофиз-клетки Лейдига у молодых мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом и гипосмией: сравнение с нормальными мужчинами, мальчиками в препубертатном возрасте и пациентами с гипопофизом.J Clin Invest. 48: 2046-2056.

12. Van Dop C, Burstein S, Conte FA, Grumbach MM. 1987 Изолированный дефицит гонадотропинов у мальчиков: клинические характеристики и рост. Журнал педиатрии. 111: 684-692.

13. Boyar RM, Finkelstein JW, Witkin M, Kapen S, Weitzman E, Hellman L. 1973 Исследования эндокринной функции при «изолированном» дефиците GnRH. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 36: 64-72.

14. Либлих Ю.М., Роголь А.Д., Уайт Б.Дж., Розен SW. 1982 Синдром аносмии с гипогонадотропным гипогонадизмом (синдром Каллмана). Американский журнал медицины. 73: 506-519.

15. Nachtigall LB, Boepple PA, Pralong FP, Crowley Jr WF. 1997 Идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм с началом у взрослых — излечимая форма мужского бесплодия. Медицинский журнал Новой Англии. 336: 410-415.

16. Санторо Н., Филикори М., Кроули-младший В.Ф. 1986 Гипогонадотропные расстройства у мужчин и женщин: диагностика и терапия пульсирующим гонадотропин-рилизинг-гормоном.Эндокринные обзоры. 7: 11-23.

17. Спратт Д.И., Карр Д.Б., Мерриам Г.Р., Скалли Р.Э., Рао П.Н., Кроули-младший В.Ф. 1987 Спектр аномальных паттернов секреции гонадотропин-рилизинг-гормона у мужчин с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом: клинические и лабораторные корреляции. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 64: 283-291.

18. Whitcomb RW, Crowley Jr WF. 1990 Клинический обзор 4: диагностика и лечение изолированной недостаточности гонадотропин-рилизинг-гормона у мужчин.Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 70: 3-7.

19. Kallmann FJ, Schoenfeld WA. 1944 Генетические аспекты первичного евнухоидизма. Американский журнал умственной отсталости. 158: 203-236.

20. Schwankhaus JD, Currie J, Jaffe MJ, Rose SR, Sherins RJ. 1989 Неврологические находки у мужчин с изолированным гипогонадотропным гипогонадизмом. Неврология. 39: 223-226.

21. Waldstreicher J, Seminara SB, Jameson JL, et al. 1996 Генетическая и клиническая гетерогенность дефицита гонадотропин-рилизинг-гормона у человека.Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 81: 4388-4395.

22. Коста-Барбоса FA , Balasubramanian R , Keefe KW и др. 2013 Приоритет генетического тестирования у пациентов с синдромом Каллмана с использованием клинических фенотипов. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 98: E943-953.

23. Филиппи Г. 1986 Синдром Клайнфельтера на Сардинии. Клинический отчет о 265 мужчинах с гипогонадизмом, выявленных при военном осмотре.Клиническая генетика. 30: 276-284.

24. Фромантин М., Жинест Дж., Дидье А., Рувье Дж. 1973 Les impuberismes et les hypogonadismes a l’incorporation. Пробл Actuels Endocrinol Nutr. 16: 179-199.

25. Dwyer AA , Hayes FJ, Plummer L, Pitteloud N, Crowley WF Jr. 2010 Долгосрочное клиническое наблюдение и естественный анамнез мужчин с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом, начавшимся у взрослых. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 95: 4235-4243.

26. McCullagh EP, Beck JC, Schaffenburg CA. 1953 Синдром евнухоидизма со сперматогенезом, нормальным ФСГ в моче и низким или нормальным ICSH: «Фертильные евнухи». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 13: 489-509.

27. Boyar RM, Wu RH, Kapen S, Hellman L, Weitzman ED, Finkelstein JW. 1976 Клиническая и лабораторная неоднородность при идиопатическом гипогонадотропном гипогонадизме. J Clin Endocrinol Metab. 43: 1268-75.

28. Pitteloud N, Boepple PA, DeCruz S,
Валкенбург SB,
Crowley WF Jr, Hayes FJ.2001 Фертильный евнух вариант идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма: спонтанное обращение, связанное с гомозиготной мутацией в рецепторе GnRH. J Clin Endocrinol Metab. 86: 2470-75.

29. Rogol AD, Mittal KK, White BJ, McGinniss MH, Lieblich JM, Rosen SW. 1980 HLA-совместимое отцовство у двух «фертильных евнухов» с врожденным гипогонадотропным гипогонадизмом и аносмией (синдром Каллмана). Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 51: 275-279.

30. Smals AGH, Kloppenborg PWC, van Haelst UJG, Lequin R, Benraad TJ. 1978 Синдром плодородного евнуха в сравнении с классическим гипогонадотропным гипогонадизмом. Acta Endocrinologica. 87: 389-399.

31. Стайн DM. 1991 Половое созревание и его нарушения у мальчиков. Клиники эндокринной системы и обмена веществ Северной Америки. 20: 43-69.

32. Berga SL, Girton LG. 1989 Психонейроэндокринология функциональной гипоталамической аменореи. Психиатрические клиники Северной Америки.12: 105-116.

33. Laughlin GA, Dominguez CE, Yen SSC. 1998 Пищевые и эндокринно-метаболические аберрации у женщин с функциональной гипоталамической аменореей. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 83: 25-32.

34. Уоррен MP. 1980 Влияние физических упражнений на половое созревание и репродуктивную функцию у девочек. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 51: 1150-1157.

35. Caronia LM, Martin C, Welt CK, et al. 2011 Генетическая основа функциональной гипоталамической аменореи.New Engl J Med. 364: 215-225.

36. Клибански А., Бейтинс И.З., Барсук Т., Литтл Р., МакАртур Дж.В. 1981 Репродуктивная функция при голодании у мужчин. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 53: 258-263.

37. Велдхуис Д.Д., Иранманеш А., Эванс В.С., Лизарральде Г., Торнер М.О., Вэнс М.Л. 1993 Подавление амплитуды пульсирующего режима высвобождения лютеинизирующего гормона иммунорадиометрическим методом при гипоандрогенемии натощак у нормальных мужчин. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма.76: 587-593.

38. Макколл Е.М., Уиллер Г.Д., Гомес П., Бхамбани Ю., Камминг, округ Колумбия. 1989 Влияние интенсивных упражнений на пульсирующее высвобождение ЛГ у бегунов-мужчин на большие дистанции. Клин Эндокринол (Oxf). 31: 617-21.

39. Уиллер Г.Д., Уолл С.Р., Белкастро А.Н., Камминг, округ Колумбия. 1984 Снижение уровня тестостерона и пролактина в сыворотке крови у мужчин-бегунов на длинные дистанции. Журнал Американской медицинской ассоциации. 252: 514-6.

40. Снеговская В., Виру А. 1993 Стероидные и гормональные реакции гипофиза на греблю: относительная значимость интенсивности и продолжительности упражнений и уровня работоспособности.Eur J Appl Physiol Occup Physiol. 67: 59-65.

41. Ален М., Рейнила М., Вихко Р. 1985 Ответ сывороточных гормонов на введение андрогенов у силовых атлетов. Медико-спортивные упражнения. 17: 354-9.

42. Руоконен А., Ален М., Болтон Н., Вихко Р. 1985 Ответ сывороточного тестостерона и его стероидов-предшественников, ГСПГ и КБГ на анаболический стероид и самостоятельное введение тестостерона человеком. J Steroid Biochem. 23: 33-8.

43. Turek PJ, Williams RH , Gilbaugh JH 3rd , Lipshultz LI . 1995 Обратимость азооспермии, вызванной анаболическими стероидами. Дж. Урол 153: 1628-1630.

44. MacAdams MR, White RH, Chipps BE. 1986 Снижение уровня тестостерона в сыворотке во время хронической глюкокортикоидной терапии. Ann Intern Med. 104: 648-51.

45. Abs R, Verhelst J, Maeyaert J, et al. 2000 Эндокринные последствия длительного интратекального введения опиоидов. J Clin Endocrinol Metab. 85: 2215-22.

46. Молич М.Э. 2005 Гиперпролактинемия, вызванная лекарствами. Mayo Clinic Proc. 80: 1050-1057.

47. Van den Berghe G, de Zegher F, Lauwers P, Veldhuis JD. 1994 Секреция лютеинизирующего гормона и гипоандрогенемия у тяжелобольных мужчин: эффект дофамина. Клин Эндокринол (Oxf). 41: 563-9.

48. Ван Ц., Чан В, Йунг РТ. 1978 Влияние хирургического стресса на функцию гипофиза и яичек. Клин Эндокринол (Oxf). 9: 255-66.

49. Ван Ц., Чан В, Цзе Т.Ф., Йунг РТ. 1978 Влияние острого инфаркта миокарда на функцию гипофиза и яичек.Клин Эндокринол (Oxf). 9: 249-53.

50. Lephart ED, Baxter CR, Parker CR, Jr. 1987 Влияние ожоговой травмы на выработку стероидных гормонов надпочечников и яичек. J Clin Endocrinol Metab. 64: 842-8.

51. Иглесиас П., Карреро Дж. Дж., Диес Дж. Дж. 2012
Дисфункция гонад у мужчин с хронической болезнью почек: клинические особенности, прогностические последствия и варианты лечения. J Nephrol. 25: 31-42.

52. Van den Berghe G, de Zegher F, Bouillon R. 1998 Клинический обзор 95: Острые и длительные критические заболевания как различные нейроэндокринные парадигмы. J Clin Endocrinol Metab. 83: 1827-34.29.

53. Спратт Д.И., Бигос С.Т., Бейтинс И., Кокс П., Лонгкоп С., Орав Дж. 1992 И гипер-, и гипогонадотропный гипогонадизм временно возникают при остром заболевании: био- и иммуноактивные гонадотропины. J Clin Endocrinol Metab. 75: 1562-70.

54. Бейтс А.С., Вант Хофф В., Джонс П.Дж., Клейтон Р.Н. 1996 Влияние гипопитуитаризма на продолжительность жизни.J Clin Endocrinol Metab. 81: 1169-72.

55. Арафах БМ. 1986 Обратимый гипопитуитаризм у пациентов с большими нефункционирующими аденомами гипофиза. J Clin Endocrinol Metab. 62: 1173-9.

56. Selmanoff M, Shu C., Petersen SL, Barraclough CA, Zoeller RT. 1991 Уровни отдельных клеток гипоталамической мессенджера рибонуклеиновой кислоты, кодирующей высвобождающий лютеинизирующий гормон гормон, у интактных, кастрированных и гиперпролактинемических самцов крыс. Эндокринология. 128: 459-66.

57. Картер Дж., Тайсон Дж., Толис Дж., Ван Влит С., Файман С., Фризен Х. Г.. 1978 Пролактин-секретирующие опухоли и гипогонадизм у 22 мужчин. N Engl J Med. 299: 847-52.

58. Charbonnel B, Chupin M, Le Grand A, Guillon J. 1981 Функция гипофиза при идиопатическом гемохроматозе: гормональное исследование у 36 пациентов мужского пола. Acta Endocrinol (Копен). 98: 178-83.

59. Тоду Э., Аса С.Л., Контогеоргос Г., Ковач К., Хорват Э., Эззат С. 1995 Семинар по клиническим случаям: лимфоцитарный гипофизит: клинико-патологические данные.J Clin Endocrinol Metab. 80: 2302-11.

60. Аппельман-Дейкстра NM, Kokshoorn NE, Dekkers OM, Neelis KJ, Biermasz NR, Romijn JA, Smit JW, Pereira AM. 2011 Дисфункция гипофиза у взрослых пациентов после краниальной лучевой терапии: систематический обзор и метаанализ. J Clin Endocrinol Metab. 96: 2330-40.

61. Randeva HS, Schoebel J, Byrne J, Esiri M, Adams CB, Wass JA. 1999 Классическая апоплексия гипофиза: клинические особенности, лечение и исход.Клин Эндокринол (Oxf). 51: 181-8.

62. Аримура А., Кастин А.Дж., Гонсалес-Барсена Д., Силлер Дж., Уивер Р.Э., Шалли А.В. 1974 Исчезновение ЛГ-рилизинг-гормона у человека по данным радиоиммуноанализа. 3: 421-425.

63. Pimstone B, Epstein S, Hamilton SM, LeRoith D., Hendricks S. 1977 Метаболический клиренс и время полувыведения экзогенного гонадотропин-рилизинг-гормона из плазмы у здоровых субъектов и у пациентов с заболеваниями печени и хронической почечной недостаточностью.Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 44: 356-360.

64. Кларк И. Дж., Камминз Дж. Т.. 1982 Временная взаимосвязь между секрецией гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) и лютеинизирующего гормона (LH) у овариэктомированных овец. Эндокринология. 111: 1737-1739.

65. Левин Дж. Н., Пау KYF, Рамирес В. Д., Джексон ГЛ. 1982 Одновременное измерение высвобождения рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона и высвобождения лютеинизирующего гормона у овец без анестезии и овариэктомии.Эндокринология. 111: 1449-1455.

66. Whitcomb RW, O’Dea LSL, Finkelstein JS, Heavern DM, Crowley Jr WF. 1990 Полезность свободной альфа-субъединицы в качестве альтернативного нейроэндокринного маркера стимуляции гонадотропного гонадотропного гормона (GnRH) у человека: данные нормальных мужчин и мужчин с дефицитом GnRH. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 70: 1654-1661.

67. Hall JE, Whitcomb RW, Rivier JE, Vale WW, Crowley Jr WF. 1990 Дифференциальная регуляция лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и свободной α-субъединицы гонадотропа с помощью гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH): данные по использованию двух антагонистов GnRH.Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 70: 328-335.

68. Hayes FJ, McNicholl DJ, Schoenfeld D, Marsh EE, Hall J.E. 1999 Свободная альфа-субъединица превосходит лютеинизирующий гормон в качестве маркера гонадотропин-рилизинг-гормона, несмотря на десенсибилизацию при высокой частоте пульса. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 1999: 1028-1036.

69. Beitins IZ, Dufau ML, O’Loughlin K, Catt KJ, McArthur JW. 1977 Анализ биологической и иммунологической активности двух пулов ЛГ, высвобождаемых во время постоянной инфузии высвобождающего гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) мужчинам.Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 45: 605-608.

70. Баласубраманян Р., Дуайер А., Семинара С.Б. и др. . 2010 Дефицит ГнРГ человека: уникальная модель заболевания, раскрывающая онтогенез нейронов ГнРГ. Нейроэндокринология. 92: 81-99.

71. Левковиц-Шпунтов Х.М., Хьюз В.А., Пламмер Л. и др. 2012 Обонятельный фенотипический спектр при идиопатическом гипогонадотропном гипогонадизме: патофизиологические и генетические последствия. J Clin Endocrinol Metab.97: E136-44

72. Dode C, Teixera L, Fouveaut C, et al. 2006 Синдром Каллмана: мутации в генах, кодирующих прокинетицин-2 и рецептор прокинетицина-2. PLoS Genet. Октябрь; 2 (10): e175.

73. Питтелуд Н., Куинтон Р., Пирс С. , и др. 2007 Дигенные мутации составляют вариабельные фенотипы при идиопатическом гипогонадотропном гипогонадизме. J Clin Invest. 117: 457-463.

74. Sykiotis G, Plummer L, Hughes VA, et al. 2010 Олигогенная основа изолированного дефицита гонадотропин-рилизинг-гормона.Proc Natl Acad Sci USA. 107: 15140-15144.

75. Бик Д., Франко Б., Шеринс Р.Дж. и др. 1992 Краткое сообщение: внутригенная делеция гена KALIG-1 при синдроме Каллмана. Медицинский журнал Новой Англии. 326: 1752-1755.

76. Эдельман Г.М., Кроссин К.Л. 1991 Молекулы клеточной адгезии: значение для молекулярной гистологии. 60: 155-190.

77. Шванцель-Фукуда М., Пфафф Д. 1989 Происхождение нейронов высвобождающего лютеинизирующий гормон гормона. Природа.338: 161-164.

7 8 . Pitteloud N, Hayes FJ, Boepple PA,
DeCruz S, Seminara SB, MacLaughlin DT ,
Кроули ВФ младший . 2002 . Роль предшествующего полового созревания, биохимических маркеров созревания яичек и генетики в выяснении фенотипической гетерогенности идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма. J Clin Endocrinol Metab.
87 : 152- 1 60

79. Salenave S, Chanson P, Bry H, et al. Синдром Каллмана: сравнение репродуктивных фенотипов у мужчин, несущих мутации KAL1 и FGFR1 / KAL2. J Clin Endocrinol Metab. 93: 758-763.

80 . Pitteloud N , Hayes FJ, Dwyer A, et al. l 2002. Предикторы исхода длительной терапии гонадолиберином у мужчин с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом. J Clin Endocrinol Metab. 87: 4128-4136.

81. Баллабио А., Бардони Б., Карроццо Р. и др. 1989 Контингентные генные синдромы, вызванные делециями в дистальном коротком плече Х-хромосомы человека.Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 86: 10001-10005.

82. Cohen-Salmon M, Tronche F, del Castillo I, Petit C. 1995 Характеристика промотора гена KAL человека, ответственного за синдром Каллмана, связанный с X-хромосомой. Ген. 164: 235-242.

83. Hardelin JP, Levilliers J, Blanchard S, et al. 1993 Неоднородность мутаций, ответственных за сцепленный с Х-хромосомой синдром Каллмана. Молекулярная генетика человека.2: 373-377.

84. Georgopoulos NA, Pralong FP, Seidman CE, Seidman JG, Crowley Jr WF, Vallejo M. 1997 Генетическая гетерогенность, о чем свидетельствует низкая частота мутаций гена KAL-1 в спорадических случаях дефицита гонадотропин-высвобождающего гормона. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 82: 213-217.

85. Parenti G, Rizzolo MG, Ghezzi M, et al. 1995 Вариабельная пенетрантность гипогонадизма у родственников с синдромом Каллмана из-за делеции гена KAL.Американский журнал медицинской генетики. 57: 476-478.

86. Quinton R, Duke VM, de Zoysa PA, et al. 1996 Нейрорадиология синдрома Каллмана: генотипический и фенотипический анализ. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 81: 3010-3017.

87. Bouligand J, Ghervan C, Tello JA ,
и др. . 2009 Изолированный семейный гипогонадотропный гипогонадизм и мутация GNRh2. N Engl J Med. 360: 2742-2748.

88. Chang Y-M, de Guillebon A, Lang-Muritano M, et al. 2009 GNRh2 мутации у пациентов с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом. Proc Natl Acad Sci USA. 106: 11703–11708.

89. Chevrier L, Guimiot F, de Roux N. 2011 Мутации рецептора GnRH при изолированном гонадотропном дефиците. Mol Cell Endocrinol. 346: 21-28.

90. де Ру Н., Янг Дж., Мисрахи М. и др. 1997 Семья с гипогонадотропным гипогонадизмом и мутациями рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона. Медицинский журнал Новой Англии.337: 1597-1602.

91. de Roux N, Young J, Brailly-Tabard S, Misrahi M, Milgrom E, Schaison G. 1999 Те же молекулярные дефекты рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона определяют различную степень гипогонадизма у пораженных родственников. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 84: 567-572.

92. Pralong FP, Gomez F, Castillo E, et al. 1999 Полный гипогонадотропный гипогонадизм, связанный с новой инактивирующей мутацией рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона.Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 84: 3811-3816.

93. Layman LC, Cohen DP, Jin M, et al. 1998 Мутации в гене рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона вызывают гипогонадотропный гипогонадизм. Генетика природы. 18: 14-15.

94. Карон П., Шовен С., Кристен-Мэтр С. и др. 1999 Устойчивость гипогонадических пациентов с мутированными генами рецепторов GnRH к пульсирующему введению GnRH. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 84: 990-996.

95. Семинара С.Б., Беранова М., Оливейра ЛМБ и др. 2000 Успешное использование пульсирующего гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) для индукции овуляции и беременности у пациентки с мутациями рецептора GnRH. J Clin Endocrinol Metab. 85: 556-562.

96. де Ру Н., Женин Э, Карел Дж. К., Мацуда Ф., Чоссейн Дж. Л., Милгром Е . 2003. Гипогонадотропный гипогонадизм из-за потери функции производного KiSS1 пептидного рецептора GPR54. Proc Natl Acad Sci USA. 100 (19): 10972-10976.

97. Семинара
SB, Messager S, Chatzidaki EE, JF, et al. 2003. Ген GPR54 как регулятор полового созревания. N Engl J Med. 349: 1614-1627.

98. Чан Ю.М., Бродер-Фингерт С., Парашос С. и др. 2011 GnRH-дефицитные фенотипы у людей и мышей с гетерозиготными вариантами в KISS1 / Kiss1. J Clin Endocrinol Metab. 96: E1771-1781

99. Dodé C, Levilliers J, Dupont JM, De Paepe A, Le D N, Soussi-Yanicostas N, Coimbra RS, Delmaghani S, Compain-Nouaille S, Baverel F, Pêcheux C, Le Tessier D, Cruaud C, Delpech M, Speleman F, Vermeulen S, Amalfitano A, Bachelot Y, Bouchard P, Cabrol S, Carel JC, Delemarre-van de Waal H, Goulet-Salmon B, Kottler ML, Richard O, Sanchez- Franco F, Saura R, Young J, Petit C, Hardelin JP. 2003. Мутации потери функции в FGFR1 вызывают аутосомно-доминантный синдром Каллмана. Нат Жене. 33 (4): 463-465.

100. Питтелуд
N, Асьерно Дж. С. младший, Мейсинг А., Елисеенкова А. В., Ма Дж., Ибрахими О. А., Мецгер Д. Л., Хейс Ф. Дж., Дуайер А. А., Хьюз В. А., Яламас М., Холл Д. Е., Грант Е., Мохаммади М., Кроули В. Ф. младший 2006. Мутации рецептора 1 фактора роста фибробластов вызывают как синдром Каллмана, так и нормосмический идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм. Proc Natl Acad Sci USA.103 (16): 6281-6286.

101. Райвио Т., Сидис Й., Пламмер Л., Чен Х., Ма Дж., Мукерджи А., Якобсон-Дикман Е., Куинтон Р., Ван Влит Дж., Лавуа Х, Хьюз В. А., Дуайер А., Хейс Ф. Дж., Сюй С., Sparks S, Kaiser UB, Mohammadi M, Pitteloud N. 2009 Нарушение передачи сигналов рецептора 1 фактора роста фибробластов как причина нормосмического идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма. J Clin Endocrinol Metab. 94: 4380-4390.

102. Pitteloud N ,
Мейсинг А ,
Quinton R ,
Acierno JS младший ,
Дуайер AA ,
Plummer L ,
Fliers E ,
Боппле П ,
Hayes F ,
Семинара С ,
Хьюз Вирджиния ,
млн. Лет ,
Bouloux P ,
Мохаммади М ,
Кроули ВФ младший . 2006 Мутации в рецепторе 1 фактора роста фибробластов вызывают синдром Каллмана с широким спектром репродуктивных фенотипов. Mol Cell Endocrinol. 254-255: 60-69.

103. Miraoui H, Dwyer A, Pitteloud N. 2011. Роль передачи сигналов фактора роста фибробластов (FGF) в нейроэндокринном контроле репродукции человека. Mol Cell Endocrinol. 346: 37-43.

104. Falardeau J, Chung WC, Beenken A, Raivio T, Plummer L, Sidis Y, Jacobson-Dickman EE, Eliseenkova AV, Ma J, Dwyer A, Quinton R, Na S, Hall JE, Huot C, Alois Н., Пирс С.Х., Коул Л.В., Хьюз В., Мохаммади М., Цай П., Питтелуд № .2008. Снижение передачи сигналов FGF8 вызывает дефицит гонадотропин-рилизинг-гормона у людей и мышей. J Clin Invest. 118 (8): 2822-2831.

105. Trarbach EB, Abreu AP, Silveira LF, Garmes HM, Baptista MT, Teles MG, Costa EM, Mohammadi M, Pitteloud N, Mendonca BB, Latronico AC . 2010. Нонсенс мутации в гене FGF8, вызывающие различную степень дефицита гонадотропин-рилизинг-гормона человека. J Clin Endocrinol Metab. 95: 3491-6.

106. Miraoui H, Dwyer AA, Sykiotis GP, et al. 2013 Мутации в FGF17, IL17RD, DUSP6, SPRY4 и FLRT3 идентифицированы у лиц с врожденным гипогонадотропным гипогонадизмом. Am J Hum Genet. 92 (5): 725-743.

107. Dode C, Teixeira L, Levilliers J, et al.
2006
Синдром Каллмана: мутации в генах, кодирующих прокинетицин-2 и рецептор прокинетицина-2. PLoS Genet 2 : 1648 –165 2

108.
Pitteloud N, Zhang C, Pignatelli D, Li JD, Raivio T, Cole LW, Plummer L, Jacobson-Dickman EE, Mellon PL, Zhou QY, Crowley Jr WF 2007 Мутация потери функции в гене прокинетицина 2 вызывает синдром Каллмана и нормосмический идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм. Proc Natl Acad Sci USA 104 : 17447 –17452

109.
Abreu AP, Trarbach EB, de Castro M, Frade Costa EM, Versiani B, Matias Baptista MT, Garmes HM, Mendonca BB, Latronico AC 2008 Мутации потери функции в генах, кодирующих прокинетицин-2 или рецептор прокинетина- 2 вызывают аутосомно-рецессивный синдром Каллмана. J Clin Endocrinol Metab 93 : 4113 –4118

110.
Коул Л.В., Сидис И., Чжан С., Куинтон Р., Пламмер Л., Пигнателли Д., Хьюз В.А., Дуайер А.А., Райвио Т., Хейс Ф.Дж., Семинара С.Б., Хуот С., Алос Н., Шпайзер П., Такешита А., Ван Влит Дж., Pearce S, Crowley Jr WF, Zhou QY, Pitteloud N 2008 Мутации в прокинетицине 2 (PROK2) и рецепторе 2 PROK2 (PROKR2) при дефиците гонадотропин-рилизинг-гормона человека: молекулярная генетика и клинический спектр. J Clin Endocrinol Metab 93 : 3551 –3559

111.
Sarfati J, Guiochon-Mantel A, Rondard P, et al. 2010. Сравнительное фенотипическое исследование пациентов с синдромом Каллмана, несущих моноаллельные и двуаллельные мутации в генах прокинетицина 2 или прокинетицин рецептора 2. J Clin Endocrinol Metab. 95: 659-69.

112. Топалоглу А.К., Рейманн Ф., Гуклу М. и др. . 2009. Мутации TAC3 и TACR3 при семейном гипогонадотропном гипогонадизме раскрывают ключевую роль нейрокинина B в центральном контроле репродукции.Нат Жене. 41 (3): 354-358.

113. Джанетти
E, Tusset C, Ноэль С.Д. и др. . 2010. Мутации TAC3 / TACR3 демонстрируют преимущественную активацию высвобождения гонадотропин-рилизинг-гормона нейрокинином B в неонатальной жизни с последующим обращением в зрелом возрасте. J Clin Endocrinol Metab. 95 (6): 2857-2867.

114. Франсу
B, Bouligand J, Voican A и др. 2011. Нормосмический врожденный гипогонадотропный гипогонадизм, вызванный мутациями TAC3 / TACR3: характеристика нейроэндокринных фенотипов и новых мутаций.PLoS One. 6 (10): e25614.

115. Salvi R, Pralong FP. Молекулярная характеристика и фенотипическое выражение мутаций в генах гонадотропинов и их рецепторов у человека. Front Horm Res. 2010; 39: 1-12.

116. Вайс Дж., Аксельрод Л., Уиткомб Р. В., Харрис П. Е., Кроули-младший В. Ф., Джеймсон Дж. Л. . 1992 Гипогонадизм, вызванный заменой одной аминокислоты в бета-субъединице лютеинизирующего гормона. N Engl J Med. 326: 179-183.

117. Линдстедт Г., Нистром Э., Мэтьюз К., Эрнест И., Янсон П.О., Чаттерджи К. 1998 Дефицит фоллитропина (ФСГ) у бесплодного мужчины из-за мутации бета-гена ФСГ. Синдром нормального полового созревания и вирилизации, но недоразвитые яички с азооспермией, низким ФСГ, но высоким уровнем лутропина и нормальной концентрацией тестостерона в сыворотке. Clin Chem Lab Med. 36: 663-5.

118. Филип М., Арбель Дж. Э., Сегев Ю., Парвари Р. 1998 Мужской гипогонадизм из-за мутации в гене бета-субъединицы фолликулостимулирующего гормона. New Engl J Med. 338: 1729-1732.

119. Muscatelli F, Strom TM, Walker AP и др. . 1994. Мутации в гене DAX-1 вызывают как Х-сцепленную врожденную гипоплазию надпочечников, так и гипогонадотропный гипогонадизм. Природа. 372: 672-676.

120. Джадхав
U, Харрис Р.М., Джеймсон Дж. Л. 2011. Гипогонадотропный гипогонадизм у субъектов с мутациями DAX1. Mol Cell Endocrinol. 346: 65-73.

121. Ким Х.Г., Курт И., Лан Ф., Мелициани И. и др. . 2008. Мутации в CHD7, кодирующем белок ремоделирования хроматина, вызывают идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм и синдром Каллмана.Am J Hum Genet. 83: 511-519.

122. Jongmans MC, van Ravenswaaij-Arts CM, Pitteloud N, et al. 2008. Мутации CHD7 у пациентов с изначально диагностированным синдромом Каллмана: клиническое совпадение с синдромом CHARGE. Clin Genet. 75 (1): 65-71.

123. Монтегю
CT, Farooqi IS, Whitehead JP, et al. 1997 Врожденная недостаточность лептина связана с тяжелым ранним началом ожирения у людей. Природа. 387: 903-908.

124. Фаруки
IS, Вангенстин Т., Коллинз С. и др. .2007. Клинико-молекулярно-генетический спектр врожденной недостаточности рецептора лептина. N Engl J Med. 356 (3): 237-47.

125. Фаруки И.С., Волдерс К., Стэнхоуп Р. и др. 2007 Гиперфагия и ожирение с ранним началом из-за новой гомозиготной миссенс-мутации в прогормон-конвертазе 1/3. J Clin Endocrinol Metab. 92 (9): 3369-73.

126. Parks JS, Brown MR, Hurley DL, Phelps CJ, Wajnrajch MP. 1999 Наследственные нарушения развития гипофиза. J Clin Endocrinol Metab.84: 4362-4370.

127. Fluck C, Deladoey J, Rutishauser K и др. . 1998 Фенотипическая изменчивость в семейном комбинированном дефиците гормона гипофиза, вызванном мутацией гена PROP1, приводящей к замене ArgàCys в Codon120 (R120C). J Clin Endocrinol Metab 83: 3727-3734.

128. Deladoey J, Fluck C, Buyukgebiz A, et al. 1999 «Горячая точка» в гене PROP1, ответственная за комбинированный дефицит гормона гипофиза. J Clin Endocrinol Metab. 84: 1645-50

129. McCabe MJ, Gaston-Massuet C, Gregory LC и др. . 2013 Вариации PROKR2, но не PROK2, связаны с гипопитуитаризмом и септооптической дисплазией. J Clin Endocrinol Metab. 98 (3): E547-57.

130. Райвио Т., Авбель М., МакКейб М.Дж. и др. 2012 Генетическое совпадение при синдроме Каллмана, комбинированном дефиците гормона гипофиза и септооптической дисплазии. J Clin Endocrinol Metab. 97: E694-9.

131. Сато Н., Камачи Ю., Кондо Х., Шима И., Морохаши К., Хорикава Р., Огата Т. 2007. Гипогонадотропный гипогонадизм у взрослой женщины с гетерозиготной гипоморфной мутацией SOX2. Eur J Endocrinol 156: 167-171

132. Stark Z, Storen R, Bennetts B, Savarirayan R, Jamieson RV. 2011. Изолированный гипогонадотропный гипогонадизм с мутацией SOX2 и анофтальмией / микрофтальмией у потомства. Eur J Hum Genet. 19 (7): 753-6.

133. Pingault V, Bodereau V, Baral V и др. . Мутации 2013 г. потери функции в SOX10 вызывают синдром Каллмана с глухотой.Am J Hum Genet. 92 (5): 707-24.

134. Лабораторное руководство Всемирной организации здравоохранения по оценке и обработке человеческой спермы. 5 ^th Edition (2010) CambridgeUniversity Press, Кембридж.

135. Costa-Barbosa FA , Balasubramanian R, Keefe KW, Shaw ND, Al-Tassan N, Plummer L, Dwyer AA, Buck CL, Choi JH, Seminara SB, Quinton R, Monies D, Meyer B, Hall JE, Pitteloud N, Crowley WF Jr. 2013 Приоритет генетического тестирования у пациентов с синдромом Каллмана с использованием клинических фенотипов.J Clin Endocrinol Metab. 98 (5): E943-953.

136. Canaves F, Mussa A, Manenti M, et al. 2009 Подсчет сперматозоидов у молодых мужчин, подвергшихся хирургическому лечению от крипторхизма на первом и втором году жизни: фертильность лучше у детей, получавших лечение в более молодом возрасте. Eur J Paedr Surg. 19: 388-391.

137. Райвио
T, Falardeau J, Dwyer A, Quinton R, Hayes FJ, Hughes VA, Cole LW, Pearce SH, Lee H, Boepple P, Crowley WF Jr, Pitteloud N. 2007 Обращение идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма.N Engl J Med 357 (9): 863-873.

138.
Laitinen EM, Tommiska J, Sane T, Vaaralahti K, Toppari J, Raivio T. 2012 Обратимый врожденный гипогонадотропный гипогонадизм у пациентов с мутациями CHD7, FGFR1 или GNRHR. PLoS One. 2012; 7 (6): e39450.

139. Tapanainen JS, Aittomaki K, Min J, Vaskivuo T, Huhtaniemi IT . 1997 У мужчин, гомозиготных по инактивирующей мутации гена рецептора фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), наблюдается различное подавление сперматогенеза и фертильности.Природа (Лондон). 15: 205-206.

140. Беррис А.С., Родбард Х.В., Винтерс С.Дж., Шеринс Р.Дж. 1988 Терапия гонадотропинами у мужчин с изолированным гипогонадотропным гипогонадизмом: реакция на хорионический гонадотропин человека определяется начальным размером яичек. J Clin Endocrinol Metab. 66: 1144-51.

141. Behre HM, Baus S, Kliesch S, Keck C, Simoni M, Nieschlag E . 1995 Потенциал тестостерона буциклата для мужской контрацепции: эндокринные различия между респондентами и неответчиками.J Clin Endocrinol Metab. 80: 2394-2403.

142. О’Доннелл Л., Нарула А., Балурдос Г. и др. 2001 Нарушение сперматогониального развития и спермия после индуцированного тестостероном подавления гонадотропина у взрослых обезьян (Macaca fascicularis). J Clin Endocrinol Metab. 86: 1814-1822.

143. Gromoll J, Simoni M, Nieschlag E. 1996 Активирующая мутация рецептора фолликулостимулирующего гормона автономно поддерживает сперматогенез у гипофизэктомированного человека.J Clin Endocrinol Metab. 81: 1367-1370.

144. Raivio T, Wikström AM, Dunkel L . 2007. Лечение мальчиков с дефицитом гонадотропина рекомбинантным человеческим ФСГ: долгосрочное наблюдение и результаты. Eur J Endocrinol. 156 (1): 105-111.

145. Dwyer AA, Sykiotis GP, Hayes FJ, Poepple PA, Lee H, Loughlin KR, Dym M, Sluss PM, Crowley WF JR, Pitteloud N. 2013 Предварительное лечение рекомбинантным фолликулостимулирующим гормоном (rFSH) для определения фертильности, вызванной гонадолиберином, у пациентов с врожденным гипогонадотропным гипогонадизмом.J Clin Endocrinol Metab. 98: E1790-1795.

146. Schaison G, Young J, Pholsena M, Nahoul K, Couzinet B. 1993 Неспособность комбинированного введения фолликулостимулирующего гормона и тестостерона для инициирования и / или поддержания сперматогенеза у мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом. J Clin Endocrinol Metab. 77: 1545-1549.

147. Группа разработки рекомбинантного человеческого ФСГ 1998 Рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон: разработка первого биотехнологического продукта для лечения бесплодия.Обновление Hum Reprod. 4: 862-81.

148. Маннаертс Б., Фаузер Б., Лахлу Н. и др. . 1996 Концентрация гормона в сыворотке крови во время лечения многократным увеличением доз рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (Пурегон) у мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом. Fertil Steril. 65: 406-410.

149. King TFJ, Hayes FJ. 2012 Отдаленный исход идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 19: 204-210.

150. Vicari E, Mongioì A, Calogero AE, Moncada ML, Sidoti G, Polosa P, D’Agata R .1992. Терапия только хорионическим гонадотропином человека индуцирует сперматогенез у мужчин с изолированным гипогонадотропным гипогонадизмом — долгосрочное наблюдение. Инт Дж. Андрол. 15: 320-329.

151. Büchter D, Behre HM, Kliesch S, Nieschlag E. 1998. Пульсирующий гонадолиберин или хорионический гонадотропин человека / менопаузальный гонадотропин человека как эффективное лечение для мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом: обзор 42 случаев. Eur J Endocrinol. 139: 298-303.

152. Лю П.Й., Бейкер Х.В., Джаядев В., Захарин М., Конвей А.Дж., Хандельсман Д. 2009 Индукция сперматогенеза и фертильности во время лечения гонадотропином мужчин с гонадотропным дефицитом бесплодия: предикторы исхода фертильности. J Clin Endocrinol Metab. 94: 801-808.

153. Уорн Д.В., Декостерд Дж., Окада Х., Яно Й., Коидэ Н., Хоулз С.М. 2009 Комбинированный анализ данных для определения прогностических факторов сперматогенеза у мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом, получавших рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон человека и хорионический гонадотропин человека.Fertil Steril. 92: 594-604.

154. Кулин Х.Э., Самойлик Э., Сантен Р., Сантнер С. 1981 Влияние гормона роста на реакцию клеток Лейдига на хорионический гонадотропин у мальчиков с гипопитуитаризмом. Клин Эндокринол (Oxf). 15: 463-472.

155. Chatelain PG, Sanchez P, Saez JM. 1991 Лечение гормоном роста и инсулиноподобным фактором роста I увеличивает рецепторы лютеинизирующего гормона яичек и стероидогенную чувствительность карликовых мышей с дефицитом гормона роста.Эндокринология. 128: 1857-62.

156. Хоффман А.Р., Кроули В.Ф., младший . 1982. Индукция полового созревания у мужчин длительным пульсирующим приемом низких доз гонадотропин-рилизинг-гормона. N Engl J Med. 307: 1237-1241.

157. Спратт Д.И., Кроули-младший В.Ф., Батлер Дж. П., Хоффман А. Р., Конн. П. М., Барсук TM. 1985 Ответы лютеинизирующего гормона гипофиза на внутривенное и подкожное введение гонадотропин-рилизинг-гормона у мужчин. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма.61: 890-895.

158. Питтелуд Н., Хейс Ф.Дж., Дуайер А., Боппл П.А., Ли Х., Кроули В.Ф. младший . 2002. Предикторы результатов длительной терапии ГнРГ у мужчин с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом. J Clin Endocrinol Metab. 87 (9): 4128-4136.

159. Лю Л., Бэнкс С.М., Барнс К.М., Шеринс Р.Дж. 1988 Двухлетнее сравнение реакций яичек на пульсирующий гонадотропин-рилизинг гормон и экзогенные гонадотропины с начала терапии у мужчин с изолированным гипогонадотропным гипогонадизмом.J Clin Endocrinol Metab. 67: 1140-1145.

160. Bonduelle M, Wennerholm UB, Loft A, Tarlatzis BC, Peters C, Henriet S, Mau C, Victorin-Cederquist A, Van Steirteghem A, Balaska A, Emberson JR, Sutcliffe AG. Многоцентровое когортное исследование физического здоровья 5-летних детей, зачатых после интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов, экстракорпорального оплодотворения и естественного зачатия. Hum Reprod. 2005; 20 (2): 413.

161. Belva F, Henriet S, Liebaers I, Van Steirteghem A, Celestin-Westreich S, Bonduelle M. Медицинские результаты 8-летних детей-одиночек с ИКСИ (родившихся на сроке беременности> 32 недель) и в группе сравнения, зачатой ​​спонтанно. Hum Reprod. 2007; 22 (2): 506.

162. Whitelaw N, Bhattacharya S, Hoad G, Horgan GW, Hamilton M, Haggarty P. Эпигенетический статус у потомства спонтанного и вспомогательного зачатия. Hum Reprod. 2014 июл; 29 (7): 1452-8

163. Хансен М., Бауэр С., Милн Э, де Клерк Н., Куринчук Дж. Дж. Вспомогательные репродуктивные технологии и риск врожденных дефектов — систематический обзор.Репродукция Человека 2005; 20: 328-338.

164. Reefhuis J, Honein MA, Schieve LA, Correa A, Hobbs CA, Rasmussen SA, Национальное исследование по профилактике врожденных дефектов. 2009. Вспомогательные репродуктивные технологии и основные структурные врожденные дефекты в США. Hum Reprod. 24 (2): 360-366.

165. Букулмез О . 2009 Вызывают ли вспомогательные репродуктивные технологии врожденные дефекты? Curr Opin Obstet Gynecol. июн 2009; 21 (3): 260-264.

Соответствующие комментарии Его Святейшества Далай-ламы…

Ненасилие, надлежащее и эффективное реагирование на человеческие конфликты

Нападение 11 сентября на Всемирный торговый центр и Пентагон было глубоко шокирующим и очень печальным.Я считаю такие ужасные деструктивные действия актами ненависти, поскольку насилие является результатом деструктивных эмоций. События такого рода ясно показывают, что если мы позволим нашему человеческому разуму руководствоваться и контролироваться негативными эмоциями, такими как ненависть, последствия будут катастрофическими.

Принятие мер
Как ответить на такую ​​атаку — очень сложный вопрос. Конечно, те, кто имеет дело с проблемой, могут знать лучше, но я считаю, что необходимо тщательное рассмотрение и что уместно реагировать на акт насилия, применяя принципы ненасилия.Это очень важно. Нападения на США были шокирующими, но ответные меры в виде войны могут оказаться не лучшим решением в долгосрочной перспективе. В конечном итоге только ненасилие может сдержать терроризм. Проблемы внутри человеческого общества должны решаться гуманным путем, и ненасилие является подходящим подходом.

Я не специалист в этих делах, но я совершенно уверен, что если проблемы можно будет обсуждать со спокойным умом, применяя ненасильственные принципы и принимая во внимание долгосрочную безопасность мира, то можно найти ряд различных решений. быть найденным.Конечно, в определенных случаях также может потребоваться более агрессивный подход.

Терроризм нельзя победить с помощью силы, потому что он не решает сложных основных проблем. Фактически, применение силы может не только не решить проблемы, но и усугубить их и часто оставляет за собой разрушения и страдания. Человеческие конфликты следует разрешать с состраданием. Ключ — ненасилие.

Ответные военные действия Соединенных Штатов могут принести некоторое удовлетворение и краткосрочные результаты, но они не решат проблему терроризма.Требуются долгосрочные меры. США должны изучить факторы, порождающие терроризм. Я написал президенту Бушу, призывая его проявлять сдержанность и не стремиться к жестокой мести за теракты 11 сентября. Я выразил свое сочувствие, но предположил, что ответ на насилие еще большим насилием может не быть ответом. Я также хотел бы отметить, что говорить о ненасилии, когда все идет гладко, не имеет большого значения. Именно тогда, когда дела становятся действительно трудными, срочными и критическими, мы должны думать и действовать ненасильственно.

Иногда вмешательство частных лиц или неправительственных организаций может оказаться очень эффективным в разрешении определенных видов конфликтов в мире. Поэтому одна из вещей, которые я предложил нескольким членам Европейского парламента во время моего недавнего визита, заключалась в том, что, возможно, под эгидой Европейского парламента, можно было бы организовать встречу с участием частных лиц, людей, которые обеспокоены миром во всем мире и соответствующие неправительственные организации, чтобы обсудить, как можно бороться с проблемой терроризма и преодолевать ее.Было бы полезно включить людей, которых считают террористами или которые считаются поддерживающими терроризм, чтобы мы могли узнать, почему они прибегают к терроризму или поощряют его. Не исключено, что некоторые из их претензий обоснованы. В таких случаях нам необходимо их решать. Но там, где у них нет веских жалоб или причин, необходимо прояснить истинную ситуацию, чтобы устранить недопонимание и беспочвенные подозрения.

Человеческие конфликты не возникают внезапно. Они возникают в результате причин и условий, многие из которых находятся в пределах контроля главных героев.Вот где важно лидерство. Наши лидеры обязаны решать, когда действовать, а когда проявлять сдержанность. В случае конфликта важно проявлять сдержанность, прежде чем ситуация выйдет из-под контроля. Когда назреют причины и условия, которые приводят к ожесточенным столкновениям, восстановить мир становится очень трудно. ВНИМАНИЕ !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! » Насилие, несомненно, порождает еще большее насилие. Если мы инстинктивно принимаем ответные меры, когда в отношении нас применяют насилие, чего мы можем ожидать, кроме того, что наш противник также будет чувствовать себя вправе нанести ответный удар в свою очередь? Вот как разрастается насилие.Меры профилактики и сдерживания необходимо соблюдать на более раннем этапе. Очевидно, что лидеры должны быть бдительными, дальновидными и решительными.

Все хотят жить в мире, но мы часто не понимаем, как этого добиться. Махатма Ганди указал, что, поскольку насилие неизбежно ведет к еще большему насилию, если мы серьезно заинтересованы в мире, мы должны стремиться к его достижению мирными и ненасильственными средствами. У нас может возникнуть соблазн применить силу, потому что это будет рассматриваться как решительный ответ, но на самом деле это только последнее средство.Во-первых, насилие непредсказуемо. Первоначальное намерение может заключаться в применении ограниченной силы, но насилие влечет за собой непредвиденные последствия. Вообще говоря, насилие — неправильный метод в нашу современную эпоху. С другой стороны, если бы человечество использовало более дальновидные и всеобъемлющие методы, я думаю, что многие проблемы, с которыми мы сталкиваемся, можно было бы решить довольно быстро.

Мы должны продолжать развивать более широкую перспективу, мыслить рационально и работать над предотвращением будущих бедствий ненасильственным путем.Эти вопросы касаются всего человечества, а не одной страны. Мы должны изучить использование ненасилия в качестве долгосрочной меры по борьбе с терроризмом любого рода. Но нам нужна продуманная, скоординированная долгосрочная стратегия. Правильный способ разрешения разногласий — это диалог, компромисс и переговоры, человеческое понимание и смирение. Мы должны понимать, что подлинный мир достигается благодаря взаимопониманию, уважению и доверию. Как я уже сказал, человеческие проблемы следует решать гуманно, а отказ от насилия — гуманный подход.

В этом контексте наказание целой страны за проступки врага, которого невозможно найти, может оказаться бесполезным. Чтобы справляться с такими ситуациями, с которыми мы сталкиваемся сейчас, требуется более широкая перспектива. С одной стороны, мы не можем просто идентифицировать несколько человек и возложить всю вину на них, но мы также не можем нацеливаться на целую страну, поскольку невиновные неизбежно пострадают так же, как они пострадали в США 11 сентября.

Относительно тех, кто совершил нападение
Те, кто совершили акты насилия 11 сентября, также были людьми.Если бы что-то подобное случилось с их семьей и друзьями, вероятно, они тоже испытали бы боль и страдания. И как человеческие существа они, естественно, хотели бы избежать этих страданий. Следовательно, нам нужно попытаться понять, что побудило их вести себя так, как они поступали, если мы хотим избежать повторения этих ужасных событий в будущем. Я чувствую, что ненависть и деструктивные эмоции, лежащие в основе терактов 11 сентября, были полностью контрпродуктивными для дела, каким бы оно ни было, поддерживаемого нападавшими.

Мир, в котором мы живем сегодня, уже не так прост, как когда-то. Он сложен, и все его составные части взаимосвязаны. Мы должны осознавать это и понимать, что для полного решения проблемы мы должны действовать в соответствии с реальностью. Например, по мере развития мировой экономики каждая нация становится в большей или меньшей степени зависимой от всех остальных наций. Современная экономика, как и окружающая среда, не знает границ. Даже те страны, которые открыто враждебны друг другу, должны сотрудничать в использовании мировых ресурсов.Часто, например, они будут зависеть от одних и тех же рек. И чем более взаимозависимыми должны быть наши экономические отношения, тем более взаимозависимыми должны стать наши политические отношения.

Когда мы пренебрегаем целыми слоями человечества, мы игнорируем не только взаимозависимую природу реальности, но и реальность нашей ситуации. В современном мире интересы какого-либо конкретного сообщества больше не могут рассматриваться только в пределах его собственных границ. Я стараюсь делиться этим с другими людьми, куда бы я ни пошел.Ужасные события 11 сентября вызвали у людей во всем мире отвращение к терроризму, какими бы ни были его цели. Таким образом, случившееся фактически подорвало то, на что надеялись террористы.

Чему мы можем научиться из этого трагического события?
Этот трагический случай дает нам очень хорошую возможность. Во всем мире есть желание противостоять терроризму. Мы можем использовать этот консенсус для реализации долгосрочных превентивных мер. В конечном итоге это будет намного эффективнее, чем драматические и жестокие шаги, основанные на гневе и других деструктивных эмоциях.Искушение ответить насилием понятно, но более осторожный подход будет более плодотворным.

Источник такого насилия
Поколения страданий и обид спровоцировали это насилие. Как буддист, я считаю, что за каждым событием стоят причины и условия. Некоторые из этих причин могут иметь недавнее происхождение, но другие возникли десятилетиями или столетиями. К ним относятся колониализм, эксплуатация природных ресурсов развитыми странами, дискриминация, подозрительность и увеличивающийся разрыв между богатыми и бедными.Годы пренебрежения и безразличия к бедности и угнетению могут быть одной из причин этого всплеска терроризма. Ясно одно: шокирующие, печальные и ужасающие террористические акты в США стали кульминацией многих факторов.

Кто эти террористы?
Называть мусульманских террористов ошибочно. Я считаю, что ни одна религия не поддерживает терроризм. Сущность всех основных религий — сострадание, прощение, самодисциплина, братство и милосердие. Все религии обладают потенциалом для укрепления человеческих ценностей и развития общей гармонии.Но люди искажают религиозные убеждения в своих интересах. Есть люди, которые используют религию как прикрытие для достижения своих корыстных интересов, поэтому было бы неправильно обвинять их конкретную религию. Религиозные разделения в последнее время снова стали опасными, и все же плюрализм, при котором каждый может свободно исповедовать свою веру, является частью ткани современного общества. Буддизм может быть полезен для меня, но я не могу утверждать, что он также будет полезен для вас или кого-либо еще.

Американскому народу
Америка — демократическая страна.Это действительно мирное и открытое общество, в котором люди имеют максимальные возможности для развития своего человеческого творчества и потенциала. После этих ужасных инцидентов мы увидели готовность, с которой американцы, особенно жители Нью-Йорка, работали, чтобы помочь друг другу. Жизненно важно поддерживать этот высокий моральный дух — этот американский дух. Я надеюсь, что люди будут бодры и, глядя в более широкую перспективу, спокойно рассудят, как лучше поступить.

Мое собственное желание и молитва — чтобы все оставались спокойными.Эти негативные события являются результатом ненависти, близорукости, ревности и, в некоторых случаях, лет «промывания мозгов». Я лично не могу понять людей, которые захватывают целый самолет с пассажирами, чтобы осуществить такое уничтожение. Это совершенно немыслимо. Но это не были спонтанные негативные эмоции. Они были результатом тщательного планирования, что делает их еще более ужасными. Это еще один пример того, как наш сложный человеческий интеллект и сложные технологии, которые мы создали, могут привести к катастрофическим результатам.Я считаю, что неприятные события вызваны отрицательными эмоциями. В конечном итоге ответ на вопрос, можем ли мы создать более мирный мир, заключается в нашей мотивации, а также в эмоциях и отношениях, которые мы воспитываем в себе.

Я уверен, что все согласны с тем, что нам необходимо преодолеть насилие, но если мы хотим полностью устранить его, мы должны сначала проанализировать, имеет ли оно какую-либо ценность. С чисто практической точки зрения мы находим, что иногда насилие действительно оказывается полезным.Мы можем быстро решить проблему силой. Однако такой успех часто происходит за счет прав и благополучия других. В результате, несмотря на то, что одна проблема была решена, семена другой посеяны.

С другой стороны, если ваше дело подкреплено здравыми рассуждениями, нет смысла прибегать к насилию. Это те, у кого нет иных мотивов, кроме эгоистических желаний, и кто не может достичь своей цели с помощью логических рассуждений, полагаются на силу. Даже когда семья и друзья не соглашаются, те, у кого есть веские причины, могут изложить их один за другим и аргументировать свою позицию по пунктам, в то время как те, у кого мало рациональной поддержки, вскоре становятся жертвами гнева.Таким образом, гнев — признак не силы, а слабости.

В конечном счете, важно изучить нашу собственную мотивацию и мотивацию нашего оппонента. Есть много видов насилия и ненасилия, но мы не можем различить их только по внешним факторам. Если наша мотивация негативна, то действие, которое она производит, в самом глубоком смысле является насильственным, даже если оно может показаться обманчиво мягким. И наоборот, если наша мотивация искренняя и позитивная, но обстоятельства требуют сурового поведения, по сути, мы практикуем ненасилие.В любом случае, я считаю, что сострадательная забота о благополучии других, а не только о себе, является единственным оправданием для применения силы.

Отказ костного мозга — обзор

Отказ костного мозга

Отказ костного мозга — частое, но не неизбежное последствие болезни теломер. У детей с врожденным дискератозом цитопения обычно развивается в течение первого десятилетия жизни. Ко второму или третьему десятилетию может развиться прогрессирующая панцитопения, отвечающая критериям тяжелой апластической анемии.Тяжелая недостаточность костного мозга может быть характерным признаком врожденного дискератоза, если слизистые оболочки не были ранее распознаны, или при вариантных синдромах, таких как синдром Хойераала – Хрейдарссона, при котором тяжелая апластическая анемия может быть начальным симптомом [33]. Возникновение недостаточности костного мозга и тяжесть проявления заболевания нельзя предсказать по длине теломер индивидуума, пораженному гену или месту мутации гена [28]. У здоровых членов семьи с той же мутацией могут быть очень легкие непрогрессирующие цитопении, макроцитоз и гипоцеллюлярный костный мозг, но никогда не разовьется тяжелая апластическая анемия.

У части взрослых с апластической анемией будет лежать в основе теломеропатия. Тщательный личный и семейный анамнез, а также физикальное обследование часто выявляют подозрительные признаки, такие как раннее поседение волос или необъяснимая анемия, цирроз или заболевание легких. Длина теломер меньше первого процентиля для возраста специфична для теломеропатий, но не чувствительна. Пациенты с теломеропатиями часто имеют в анамнезе макроцитоз, легкую или умеренную тромбоцитопению, ошибочно диагностированную как иммуноопосредованную тромбоцитопению, или умеренную апластическую анемию.Сама по себе лейкопения встречается нечасто. Показатели крови могут быть стабильными в течение многих лет или прогрессировать до тяжелой цитопении. При теломеропатиях также возможны острые проявления недостаточности костного мозга.

Лечение недостаточности костного мозга, связанной с теломеропатией, включает андрогенную терапию или трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Терапия половыми гормонами использовалась в течение десятилетий при приобретенной апластической анемии, а также для пациентов с врожденным дискератозом без известного механизма действия [74–77]. Чувствительные к эстрогену элементы присутствуют в промоторе TERT , что позволяет активировать экспрессию теломеразы эстрогеном или прогестероном [78,79].Воздействие in vitro лимфоцитов пациентов с гетерозиготными мутациями TERT к андрогенам приводит к нормализации активности теломеразы. В модели мышиной недостаточности костного мозга в результате мутации гена шелтерина терапия тестостероном удлиняла теломеры и улучшала выживаемость [80]. У пациентов с апластической анемией и теломерами ниже первого процентиля для возраста и / или известной мутацией гена, связанной с теломерами, терапия даназолом вызвала гематологический ответ почти у всех пациентов.Кроме того, длина теломер лейкоцитов периферической крови пациентов была увеличена. Будущие исследования потребуются для определения минимальной дозы, необходимой для смягчения ускоренного истощения теломер при теломеропатиях и, возможно, для предотвращения развития тяжелой недостаточности костного мозга. Использование иммуносупрессии с помощью антитимоцитеглобулина лошади и циклоспорина для лечения детей с врожденным дискератозом систематически не рассматривалось, но ограниченные имеющиеся данные не подтверждают этот подход [81].В нашей клинике недостаточности костного мозга взрослые с апластической анемией и мутациями TERT ответили на иммуносупрессивную терапию (неопубликовано).

Аллогенная трансплантация стволовых клеток (SCT) пониженной интенсивности остается единственным радикальным методом лечения недостаточности костного мозга из-за теломеропатий, но остается несовершенным вариантом лечения [82]. Смертность от ККТ у пациентов с врожденным дискератозом приближается к 60% из-за высокой частоты несостоятельности трансплантата и легочной токсичности [83–85].Первичная или вторичная недостаточность трансплантата встречается почти у трети реципиентов трансплантата. Пациенты подвержены риску как острой дыхательной недостаточности, так и позднего развития тяжелого легочного фиброза даже при отсутствии предтрансплантационной легочной дисфункции. Подходящие родственные братья-доноры предпочтительны, но не должны нести генную мутацию, связанную с теломерами. Использование неродственного донора связано со значительно более высоким риском отказа трансплантата и смерти. Систематические данные СКТ у взрослых с теломеропатиями без признаков врожденного дискератоза отсутствуют.Подобное беспокойство по поводу легочной токсичности и поздней недостаточности органов оправдано при трансплантации таким пациентам. СКТ — несовершенное решение теломеропатий, так как многие пациенты могут быть исключены из-за мультисистемного заболевания, и она не решает легочные или печеночные последствия болезни теломер.

Гамартома гипоталамуса — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

Лечение
Центральное преждевременное половое созревание (CPP) обычно успешно лечится с помощью лекарств.Большинству пациентов с ХПД хирургическое вмешательство не требуется. Эффективное лечение заключается во введении агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), таких как ацетат лейпролида [Лупрон], которые обладают эффектом подавления с обратной связью пульсирующего (подобного пульсу) высвобождения ГнРГ, необходимого для запуска полового созревания. Леупролида ацетат обычно вводят в виде внутримышечной инъекции один раз в месяц в течение периода времени, когда необходимо подавить половое созревание. После прекращения приема половая зрелость наступает нормально.Долгосрочные последующие исследования пациентов с ДГ с историей успешного лечения ХПН показывают, что ожидается нормальный рост взрослого человека и нормальная репродуктивная функция.

Также были разработаны варианты лечения, позволяющие избежать инъекций раз в месяц. Консультации детского эндокринолога, имеющего опыт лечения ХПБ, важны для обзора вариантов лечения и обсуждения возможных побочных эффектов.

Геластические приступы обычно не поддаются лечению противоэпилептическими препаратами (AED).Исключения из этого правила встречаются редко. Кроме того, хотя при других типах припадков, возникающих в более позднем детстве, может помочь терапия AED, маловероятно, что эти припадки можно будет полностью контролировать с помощью AED («устойчивых к лечению»). Следовательно, обычно требуется хирургическое лечение, как описано ниже.

Выбор времени для хирургического вмешательства (включая радиохирургию гамма-ножом) является важным моментом принятия решения пациентом, семьей и врачом. Хирургическое вмешательство сопряжено с риском осложнений и не должно проводиться до тех пор, пока этого не требует степень клинической тяжести.Например, относительно короткие и нечастые гелеобразные приступы обычно не приводят к значительным потерям трудоспособности. Если ребенок хорошо развивается, может оказаться целесообразным решение отказаться от хирургического вмешательства. Однако в этих обстоятельствах необходимо внимательно следить за клиническим течением в отношении любых неблагоприятных изменений симптомов, таких как усиление судорог, замедление развития или появление психических симптомов.

Однако наше текущее понимание эпилепсии, связанной с ГГ, также выступает против чрезмерной задержки хирургического лечения, поскольку кажется, что некоторые пациенты подвергаются процессу, известному как вторичный эпилептогенез, при котором неконтролируемые припадки в исходной локализации могут спровоцировать процесс, при котором припадки начинают возникать из другого, удаленного места в другом месте мозга.Когда это происходит (процесс, который может происходить в течение нескольких лет, а не месяцев), операция по удалению очага ДГ может быть менее успешной для полного контроля над приступами. Исследования результатов хирургического вмешательства при ГГ, ассоциированном с эпилепсией, показали, что успех в борьбе с припадками обратно пропорционален возрасту патента. То есть у пожилых пациентов меньше шансов получить полный контроль над приступом. Недавнее исследование пациентов с ДГ, перенесших операцию, также показало, что более высокая вероятность улучшения когнитивных функций после операции коррелирует с более молодым возрастом на момент операции.

Геластические приступы начинаются в очаге поражения ДГ, и удаление (или иное повреждение или абляция) ДГ может вылечить приступы. До недавнего времени ГГ с эпилепсией считалось неизлечимым, так как операция на гипоталамусе была слишком опасной. Однако с 2000 года было разработано несколько различных подходов к лечению, признанных эффективными и безопасными. Эти решения о лечении (выбор одного из нескольких хирургических вариантов, включая радиохирургию) сильно индивидуализированы с учетом уникальных обстоятельств каждого пациента.Это включает в себя оценку их клинического течения и симптомов, а также точную анатомию поражения ДГ. Следовательно, настоятельно рекомендуется консультация в специализированном центре, специализирующемся на лечении ДГ.

Ниже приводится краткое описание каждого из этих методов лечения. Относительные преимущества любого из этих методов лечения для отдельного пациента требуют консультации со специалистом в области лечения ДГ.

Гамма-нож Радиохирургия . Радиохирургия гамма-ножом (GKR) — это относительно неинвазивный радиохирургический метод, при котором стереотаксическая рамка временно прикрепляется к голове пациента вместе со шлемоподобным устройством с несколькими портами для ввода излучения.Эти порты выровнены (нацелены), так что несколько лучей излучения доставляются, чтобы сходиться к выбранной цели, повреждая эту ткань, но доставляя дозы значительно ниже порога повреждения ткани в остальную часть мозга. Профиль безопасности GKR превосходен по сравнению с хирургической резекцией. У небольшого числа пациентов наблюдаются преходящие нарушения температуры после лечения или временное учащение приступов через несколько недель после лечения. Самым большим недостатком GKR является то, что терапевтический эффект откладывается, обычно на 6-18 месяцев, но иногда до 2-3 лет после лечения.Эта терапия наиболее подходит для пациентов, которые клинически стабильны в отношении своих припадков и других симптомов и могут терпеть ожидание эффективности. Опубликованные в настоящее время данные показывают, что 40% пациентов, получавших GKR, полностью избавятся от приступов после длительного наблюдения.

Стереотаксическая термоабляция (с или без интраоперационной МР-термографии) . Термоабляция включает в себя стереотаксическое введение под визуализацию тонких зондов в полость головного мозга и последующее нагревание очага поражения примерно до 60 ° C, повреждая ткань и устраняя ее способность вызывать судороги.Когда эта терапия эффективна, она действует немедленно. Для лечения всего поражения может потребоваться несколько проходов зонда в мозг, в зависимости от его размера.

Есть две технологии, которые можно использовать для термоабляции HH. Радиочастотная термоабляция может быть успешной для полного контроля над приступами у 71% пациентов (32% из этих пациентов требовали более одного лечения). Профиль безопасности выглядит благоприятным по сравнению с открытой операцией, и результаты до- и послеоперационного нейропсихологического тестирования также показывают улучшение для большинства пациентов.

В новой технологии используется опосредованный лазером нагрев стереотаксического зонда в области поражения HH, а также используется МРТ-термография в реальном времени (визуализация тепловой сигнатуры лечения в режиме, близком к реальному времени) для обеспечения гарантий, чтобы нагрев ограничен заранее установленными целями безопасности, поскольку он распространяется на здоровые ткани. Этот подход также оказался высокоэффективным (67-90% исходов без приступов в отчетах, опубликованных к настоящему времени), а профиль безопасности был благоприятным.Однако к настоящему времени опубликовано лишь небольшое количество отчетов об исследованиях с относительно небольшим количеством пациентов и кратким последующим наблюдением. Ожидаются дополнительные исследования.

Транскаллозальная межфорнезная резекция . Популяризованный доктором Джеффри Розенфельдом в Мельбурне, Австралия, это был первый инновационный метод хирургии ДГ с открытым хирургическим доступом (посредством трепанации черепа) к ДГ сверху (между двумя полушариями головного мозга), а не снизу (пересекая под височными или лобными долями).Несмотря на большее расстояние, такой подход оказывается более безопасным и эффективным. Поражение ДГ (и его связь) непосредственно визуализируется хирургом. Этот метод часто используется у молодых пациентов с большими поражениями, включая двусторонние связи с гипоталамусом, где хирургическая визуализация особенно важна. Процедуры открытой резекции предпочтительны в обстоятельствах, когда состояние ребенка ухудшается, и задержка в эффективности лечения, присущая радиохирургии гамма-ножом, недопустима.Были опубликованы результаты хирургического лечения двух больших серий с очень похожими результатами (полный контроль над приступами у 52% и 54% пациентов, соответственно). Важно учитывать возможность хирургических осложнений: например, у 8% пациентов наблюдается остаточное снижение функции краткосрочной памяти.

Трансвентрикулярная эндоскопическая резекция . Этот подход включает в себя создание небольшого заусенца в черепе, а затем введение операционного эндоскопа в желудочковую систему, входящую в третий желудочек (заполненное жидкостью пространство между правой и левой половинами гипоталамуса).Этот подход идеально подходит для тех, кому требуется быстрое вмешательство и у кого есть относительно небольшие очаги ДГ с односторонним прикреплением к стенке гипоталамуса. Эффективность сравнима с транскаллозальной резекцией (у 49% приступов исчезновение приступов через год), но процедура переносится легче, поскольку время пребывания в больнице короче. Однако кратковременная память все еще находится в зоне риска: у 8% пациентов наблюдается снижение функции кратковременной памяти после эндоскопической операции.Недавний опыт показывает, что стереотаксическая термоабляция в настоящее время является предпочтительной техникой для большинства пациентов, которые в прошлом были кандидатами на эндоскопическую резекцию.

Птериональная (орбитозигоматическая) резекция . Хотя хирургические подходы снизу (под лобной или височной долей) не рекомендуется как подход к лечению для большинства пациентов с ГГ и эпилепсией, все еще существует значительное число пациентов (возможно, 10% от всей группы), у которых имеется птериональный или орбитозигоматический подход — наиболее подходящий выбор.Этот подход выбирается для тех пациентов, у которых ДГ прикреплен ниже гипоталамуса, и поэтому пересечение ниже мозга является наиболее прямым способом добраться до поражения и визуализировать его прикрепление. (В большинстве случаев HH с преждевременным половым созреванием имеется только эта анатомия.)

Комбинированная или поэтапная резекция больших (или «гигантских») поражений HH . Пациентам с HH и эпилепсией, связанной с гигантскими очагами HH, может потребоваться два подхода сверху и снизу для оптимизации резекции и / или отсоединения.Эти поражения HH имеют сложные плоскости прикрепления в третьем желудочке, но также ниже гипоталамуса. Хирургу сложно «заглядывать за угол», поэтому может потребоваться две процедуры.

Повторные операции у пациентов с ДГ с продолжающимися припадками . Хирургические бригады, имеющие опыт хирургии ДГ, консервативны в отношении резекции и лечения ДГ. То есть, если точные пределы HH неясны, предпочтительнее ошибиться в сторону удаления или уничтожения меньшего количества HH и избежания повреждения или разрушения нормального соседнего мозга, а не предпринимать агрессивный подход, при котором удаляется весь HH. вместе с нормальным гипоталамусом.Следовательно, у некоторых пациентов может быть остаточная ткань ГГ и продолжающиеся судороги. Эти пациенты являются кандидатами на второе хирургическое лечение, часто с другим подходом или техникой, в зависимости от анатомии оставшейся ткани.

Проверка ответа пользователя | reCAPTCHA | Разработчики Google

На этой странице объясняется, как проверить ответ пользователя на запрос reCAPTCHA от вашего приложения.
бэкэнд.

Для веб-пользователей вы можете получить токен ответа одним из трех способов:

• g-recaptcha-response Параметр POST, когда пользователь отправляет форму на ваш сайт
• grecaptcha.getResponse (opt_widget_id) после того, как пользователь завершил
  вызов reCAPTCHA
• Как строковый аргумент вашей функции обратного вызова
  если data-callback указан либо в атрибуте тега g-recaptcha , либо
  параметр обратного вызова в файле grecaptcha.метод рендеринга

Для пользователей библиотеки Android вы можете позвонить в
SafetyNetApi.RecaptchaTokenResult.getTokenResult ()
для получения токена ответа, если статус возвращается успешно.

Ограничения по токенам

Каждый токен ответа пользователя reCAPTCHA действителен в течение двух минут и может быть проверен только один раз до
предотвратить повторные атаки. Если вам нужен новый токен, вы можете повторно запустить проверку reCAPTCHA.

После того, как вы получите токен ответа, вам необходимо проверить его в течение двух минут с помощью reCAPTCHA, используя
следующий API, чтобы убедиться, что токен действителен.

Запрос API

URL: https://www.google.com/recaptcha/api/siteverify
МЕТОД: POST

Ответ API

Ответ представляет собой объект JSON:

  {
  "успех": истина | ложь,
  "Challenge_ts": timestamp, // отметка времени загрузки вызова (формат ISO yyyy-MM-dd'T'HH: mm: ssZZ)
  "hostname": string, // имя хоста сайта, на котором была решена reCAPTCHA
  "коды ошибок": [...] // необязательно
}
  

Для reCAPTCHA Android:

  {
 "успех": истина | ложь,
 "challenge_ts": timestamp, // отметка времени загрузки вызова (формат ISO yyyy-MM-dd'T'HH: mm: ssZZ)
 "apk_package_name": string, // имя пакета приложения, в котором была решена reCAPTCHA
 "коды ошибок": [.