Ип открытие подводные камни: Подводные камни индивидуального предпринимательства — МК Черноземье

Подводные камни индивидуального предпринимательства — МК Черноземье

Привилегии

В сравнении с общегражданскими правами права индивидуального предпринимателя значительно шире. Вести предпринимательскую деятельность — уже привилегия. Тем более что работать можно на территории всей страны. Предприниматель может заниматься любым видом деятельности в рамках закона; самостоятельно планировать свою деятельность и выбирать партнеров; иметь в собственности имущество, используемое в бизнесе. Предприниматель сам нанимает работников и устанавливает формы оплаты труда и поощрений. Оставаясь физическим лицом, предприниматель фактически получает права юридического лица. А выбирая нужную налоговую схему, ИП может экономить. Государство дает несколько вариантов: общая или упрощенная система налого-

обложения или единый налог на вмененный доход. Преимуществом предпринимателя является и упрощенность ведения бухгалтерского учета и сдачи отчетности. Гражданин, решивший открыть собственный бизнес, получает от органов власти дотацию на открытие своего дела и создание рабочего места для каждого потенциального наемного работника. Условия весьма выгодные. Что уже говорить о том, что у ИП нет ни строгого начальства, урезающего зарплаты и грозящегося уволить, ни загруженного неудобного расписания. Все выглядит именно так: вложил деньги, создал бизнес, нашел работников и отдыхай. Остается только пожинать плоды труда, которые, по всеобщему мнению, куда больше, чем у многих «по-настоящему» работящих людей. Но такая точка зрения субъективна и сформировалась явно не на основании реальных фактов о предпринимательской деятельности.

Проблемы

Далеко не у всех начинающих предпринимателей получается с умом распорядиться начальным капиталом. Многие просто «прогорают». По данным статистики, лишь 3,4% малых предприятий в России живет более трех лет. Такие же низкие показатели и у темпов роста числа зарегистрированных индивидуальных предпринимателей — всего 4%, в то время как количество предпринимателей, закрывающих свой статус ИП, каждый год растет примерно на 11%. Это говорит о том, что какие бы хорошие условия для заработка ни виделись в малом бизнесе начинающим предпринимателям, на деле все обстоит гораздо сложнее. Не ту сферу выбрал, попал не в сезон, просчитался с объемом товара — что угодно может послужить причиной провала.

Исходя из определения, предприниматель — человек, который идет на риск и ответственность в производстве и реализации своей продукции. Это значит, что он сам должен создать и организовать свое рабочее место. На рынке не предприниматель диктует условия, а сам рынок и покупатели. ИП остается только подстраиваться под их требования, постоянно справляться с появляющимися проблемами и преградами в виде инспекций, скачков курса валют, актуальности товара, конкуренции, спроса… Список огромен, если не бесконечен. Предприниматель, словно гимнаст, балансирующий на тонком тросе, — работает в условиях абсолютной неопределенности.

Простой пример: несколько лет назад в Курске был дефицит в салонах красоты. Значит, спрос на их услуги распределялся между небольшим количеством салонов и парикмахерских. Уже работающие салоны имели много клиентов, что обеспечивало им хороший доход. Но число салонов красоты стало расти, в то время как спрос на их услуги оставался прежним. В итоге многим новым салонам пришлось закрыться, толком и не поработав. Предприниматели вложили капитал в новое дело, но в итоге не только ничего не получили, но еще и потеряли.

Подобные волны — постоянное явление в мире бизнеса. На плаву остаются только самые прочные «корабли», но и они, как известно, попадают в бури.

Индивидуальный предприниматель, как и любой гражданин, обязан платить налоги. И раз ИП является коммерсантом, то с него взимаются и дополнительные выплаты. Во-первых, это НДФЛ (налог на доход физического лица), при наличии в штате дополнительного персонала. Во-вторых, Единый налог УСН (упрощенная система налогообложения) заменяет сразу несколько налогов (на имущество, прибыль, НДФЛ), если ИП осуществляет предпринимательскую деятельность. В-третьих, единый налог временной деятельности (ЕНВД) — его предприниматель платит даже при абсолютном бездействии, фактически просто за свой статус. Также индивидуальный предприниматель выплачивает патенты, единый сельхозналог, НДС и акцизы. Особенностью налогов индивидуального предпринимателя является то, что в случае превышения за год определенного размера дохода, налоги переходят в совершенно иное количество и качество. Стоит отметить, что налоги предпринимателя не включают еще одну группу выплат, которые, между тем, требуют достаточно больших денежных затрат. К ним относят отчисления в Пенсионный фонд, ФСС, ФОМС, страховые взносы. При этом все ИП должны осуществлять перечисленные выплаты, исключений нет.

Не всегда бизнес приносит ИП большой доход, но налоговики, взимая с предпринимателей добрую долю их заработка, этот факт не учитывают. Уже только из-за этого многие предприниматели не выдерживают и либо закрывают свой статус ИП, либо пытаются каким-либо образом избежать огромных выплат, «уйти в тень». Нередко «частники» пытаются скрыть часть дохода, ведь нужно платить определенный процент с каждого заработанного рубля; не оформлять часть работников; сообщать ложные данные, например, о площади помещения. Есть и такие индивидуальные предприниматели, которые и вовсе берут на себя риск действовать без госрегистрации. Но необходимо сразу уяснить, что подобные действия наказуемы. В соответствии с законодательством ИП может облагаться штрафом, а иногда нарушения могут повлечь за собой закрытие предприятия и даже лишение свободы самого предпринимателя. Теперь вопрос: нужен ли такой бизнес, в котором приходится буквально изворачиваться, чтобы хоть как-то держаться на плаву?

Административные и экономические барьеры ставят предпринимателей в жесткие условия. При этом сложное и достаточно объемное законодательство крайне часто изменяется. Ввиду отсутствия полноценного информирования о всевозможных поправках, индивидуальный предприниматель допускает ошибки просто из-за незнания тонкостей и тем самым нарушает закон. А где нарушение, там и соответствующее наказание.

Из первоисточника…

Чтобы разобраться, действительно ли дела предпринимателей настолько плохи, мы узнали мнение самих представителей малого бизнеса, анонимно ответивших на наши вопросы.

— Что вы думаете о предпринимательстве, являясь ИП?

— Предпринимательство — это либо лотерея, либо точный расчет. Ты можешь поймать удачную волну, и тогда остается только иногда подруливать. В противном случае придется вооружиться калькулятором и еще невесть какими приборами, чтобы хоть как-то выйти на прибыльную дорожку.

— Знаете, раньше нас называли не ИП, а ЧП. Я всегда говорил, что мы не частные предприниматели, а люди, находящиеся в чрезвычайном положении: никогда не знаешь, что случится в следующую минуту. Работаешь и будто сидишь на пороховой бочке. В бизнесе надо постоянно держать ухо востро и иметь запасной план.

— Статус предпринимателя больше дает или отнимает?

— Сколько времени я и мой муж в бизнесе, столько с нас и берут, берут непомерно. Предпринимательство ничего не может дать. Никаких льгот, пособий, больничных. В отпуске ты или на операционном столе, ты должен платить налоги. На бесплатные путевки в санатории или лагеря можно даже не надеяться. Работников на предприятиях как-то поздравляют с праздниками, всячески поощряют, выплачивают премии… Нам же никогда не окажут такой чести. Из-за того, что я и мой муж были ИП, нам даже не выплатили детские пособия за первого ребенка, хотя сумма была совсем незначительна. За второго сейчас с горем пополам платят. Вот еще интересный случай: мы были единственными, кому сказали платить за школьный лагерь, хотя он находился при государственном учреждении.

— Предпринимателям ничего не дают. Все считают, что у них и так все есть, причем в избытке. Поэтому и отношение к ним в обществе плохое. Государство также ставит в жесткие рамки. Если ИП открывает предприятие, то неважно, какое число на календаре — первое или тридцатое — налоги нужно платить за весь месяц.

— Ущемляют ли права предпринимателей?

— Не то чтобы ущемляют. Просто порой не дают возможности работать. У нас самый главный ущемляющий орган какой? Налоговая. Если хорошо развернуться, частенько будут проверки устраивать, в гости заходить…

— При открытии индивидуальной деятельности и так придется раскошелиться, но дело вы будете иметь с одним конкретным должностным лицом. После открытия начнут ходить пожарники, санэпидстанция, мэрия. Начнутся различные взносы, сборы за уборку прилежащей территории.

— Самое сильное ущемление исходит со стороны властей, поэтому надо либо в тень, либо в долю к власть имущим.

Делая ставку на предпринимательство, нужно учитывать все эти факторы, а еще возможные риски и элемент удачи. Словом, в этом деле можно как выиграть, так и прогореть, но с горячей головой и без системного анализа в индивидуальное предпринимательство лучше не идти.

Подводные камни при открытии ИП: glebarhangelsky — LiveJournal

Бывший сотрудник написал мне письмо. «Глеб Алексеевич, прошу совета. Решил перейти на новый уровень и открыть ИП. Лучше платить 6%, чем 13% как физлицу. Хотелось бы услышать ваше экспертное мнение, возможно есть подводные камни, которые нужно учесть».

Я подумал, что мой ответ «из личного и клиентского опыта» может быть полезен кому-то из моих читателей, хотя и не содержит ничего особенно нового в сравнении со статьями на популярных ресурсах. Решил опубликовать свой ответ здесь:

«Мне очень нравится ИП на 6%, для старта большинства бизнесов и в частности для вашего вида услуг – самое то. На что советую обратить внимание:

1. Какой % ваш банк просит за перевод заработанных денег с вашего ИП-шного счета на ваш же физлицовый. Из-за борьбы с «обналичкой» он у многих банков с довольно небольших сумм выручки в месяц уже становится грабительским, доходя до 10%. Нужно внимательно читать тарифы банков, в том числе мелкий шрифт. Важно: советую переводить заработанное со своего ИП-счета на свой физлицовый счет В ТОМ ЖЕ банке. Перевод с ИП «себе же физлицу», но в другой банк – плохой сигнал для обоих банков.

2. Почитайте статьи на тему «блокировка ИП». Многим вполне приличным людям с реальным микро-бизнесом не открывают, либо наоборот, блокируют счета, подозревая их в «обналичке» по вполне формальным признакам. Подготовьтесь к первой встрече и дальнейшей работе с банком с точки зрения объяснения того: кто вы, чем занимаетесь, что подтверждает реальность вашей деятельности. Дипломы, благодарственные письма клиентов, сайт, визитка, буклет и т.д. Хотя для ИП не обязательно ведение бухучета, сохраняйте бухгалтерскую «первичку» — договоры, акты сдачи-приемки. Пригодится в случае вопросов со стороны банка. Я много лет сохраняю бумажные и сканированные анкеты обратной связи с семинаров – вроде бы совершенно неформальный документ, но вот 30 живых человек своими подписями с полными должностями и контактами подтвердили, что такого-то числа в таком-то городе я действительно проводил семинар. Пару раз выручало.

3. Не делайте вещи, являющейся сейчас красной тряпкой для банка – «пришли деньги от клиента на ИП – сразу отправить их себе на физлицовый счет – сразу побежать за ними к банкомату». Компьютерный «большой брат» немедленно записывает вас в «обнальщики», хотя вы ничего такого может и не имели в виду, просто вам с квартирным хозяином за аренду нужно было быстро расплатиться. За все, что можно в вашем бизнесе (аренда залов для семинаров, командировки…) платите безналом со счета ИП – показывайте банку реальную деятельность, показывайте что вы не просто узел транзита денег от юрлиц к банкомату. Заведите дебетовую карту к ИП-счету, тратьте с нее на что можете (канцелярка, представительские и т.п.), а при 6%-ной упрощенке можно тратить практически на все.

В целом решение про ИП 6% правильное, удачи!»

Бизнес в интернете — как начать с нуля свое дело

Бизнес в интернете отличается
от обычного способом продаж. В остальном всё то же самое: составить бизнес-план,
открыть счёт, сформировать стартовый капитал.

Сейчас ценят продукты российского
производства или что-то уникальное, сделанное с душой и в небольшом количестве.
Доказательство — популярность «Вкусвилла» и инстаграм-аккаунтов с тортиками
на заказ, вязаными игрушками, украшениями и посудой ручной работы.

Репетиторов,
аудиторов, адвокатов, стилистов, психотерапевтов, преподавателей по вокалу тоже ищут
в интернете. Вместо консультаций вживую врачи общаются с пациентами по скайпу,
а стилисты подбирают образы в интернет-магазинах. Продавать услуги в интернете экономически выгодно, потому что можно начать бизнес без
вложений в производство.

Обязательно изучите свою нишу, чтобы понять уровень
спроса и опыта конкурентов. Посмотрите статистику: о том, что и как люди ищут
в интернете, расскажут сервисы Google и Яндекса.

Чтобы привлечь внимание ваших
потенциальных клиентов и выделиться на рынке, подумайте над своим
уникальным торговым предложением — УТП. Конкретизируйте особенность, которая отличает вас
от других. Опишите её так, чтобы она была понятна клиентам и удовлетворяла
их потребности. Например: «Доставим еду через 15 минут после заказа», «Сама привезу вам
торт, чтобы курьер не помял его по дороге», «Собираем букеты из перламутровых
ранункулюсов, которые не вянут три дня».

Выясните, кто ваш покупатель: сколько ему лет, какие у него доходы, в какой
сфере работает (или не работает вообще), чем интересуется в свободное время. Узнав потенциального клиента,
вы поймёте, что ему понравится в вашем продукте и как это
рекламировать.

Сначала поможет
сарафанное радио, подписки друзей и друзей друзей. Но если хотите развиваться, нужно
рекламировать себя.

Любая реклама в интернете таргетированная,
то есть прицельная, — всегда рассчитана на конкретного пользователя или конкретный
запрос. Чем лучше вы знаете свою аудиторию, тем эффективнее получится настроить маркетинговую
кампанию.

Рассмотрим
3 популярных вида интернет-рекламы.

Например, текстовые объявления
в Яндексе и Google под строкой поиска. Когда человек ищет «вязаные шапки ручной работы»,
то видит сначала контекстную рекламу, а потом сайты, на которых есть что-то
подходящее под запрос.

Стоимость зависит от количества
кликов: сколько раз перейдут по вашему объявлению (неважно,
купят что-то или нет), столько денег вы и заплатите. Объявление должно куда-то вести — например, на сайт.

Социальные сети — это раздолье для таргетинга.
Можно сфокусироваться на молодых отцах, которые любят
готовить, или девушках 19—27 лет, которые увлекаются тайским боксом и слушают Филиппа Киркорова.

Когда выбираете блогеров, не ориентируйтесь только
на количество подписчиков. Чем шире аудитория, тем она разношёрстнее.

Смотрите не только
на лайки под постами, но и на охват и взаимодействия (сколько человек
оставили комментарии, добавили в закладки, поделились).

Можно начать вести блог или развивать аккаунт
в Инстаграме. Выставляйте красивые фотографии тортиков, которые напекли вчера,
и рассказывайте, как и из какого теста вы их делаете. Другие
пользователи — кондитеры или просто любители сладкого — почитают ваши истории
и будут ждать выхода новых, начнут следить за вами регулярно, а потом тоже захотят
попробовать десерт на вкус. Так и работает контент-маркетинг.

Ваша задача — заинтересовать
аудиторию и завоевать её доверие. Блог не даёт моментального результата, поэтому
используйте его как дополнительный канал продвижения.

• на оплату госпошлины при регистрации ИП или юрлица;
• на производство и маркетинг;
• на возможную аренду помещения (для склада, например) и доставку
  в другие города;
• на зарплату сотрудникам.

На старте своего интернет-бизнеса выбирайте форму,
которая требует минимальных затрат и работы с документами, — становитесь самозанятым или ИП.

Начните с бизнес-аккаунта
в Инстаграме или соберите посадочную страницу
в конструкторе — это бесплатно. Вкусные и красивые торты можно печь
и на своей кухне, а потом фотографировать их на телефон, — вот вам
и контент для продвижения. Не нужно тратить деньги на отдельное помещение,
оборудование и съёмочную команду для фото.

Как вариант, можно продвигать
собственный сайт или податься
на маркетплейсы, торговые площадки, где разные компании продают свои товары, — «Беру», Ozon, Wildberries.

Чтобы найти покупателей
в других городах, просто расширьте зону рекламы — показывайте свои объявления
в других городах или даже странах. Весь секрет — в правильном определении
ЦА и таргетинге.

Большинство бизнес-процессов можно
контролировать онлайн — с телефона или на ноутбуке, удалённо и без привязки
к офису или дому.

Объединить документооборот, финансовый и складской учёт, инструменты коммуникаций и маркетинга позволит CRM-система. Например, в SberCRM
можно использовать преднастроенные воронки продаж, отслеживать рентабельность рекламных вложений, собирать аналитику — от количества задач до KPI. Для поддержки клиентов на сайте, в соцсетях и мессенджерах в CRM есть онлайн-консультант. А для поиска партнёров — встроенная система проверки контрагентов.

Ваш аккаунт в соцсетях могут
взломать. Чтобы обезопасить себя, включите двухфакторную аутентификацию и не ведитесь
на уловки мошенников, которые просят сообщить пароли из СМС. При неполадках
с сайтом обратитесь к веб-мастеру или техническому специалисту, который обслуживает ваш
хостинг.

На первых порах можно
самостоятельно передавать товар из рук в руки, но при большом объёме придётся
обращаться к услугам курьеров или почты.

Онлайн-бизнесу иногда могут
потребоваться помещения. Например, склад — для интернет-магазина или кухня
в ресторане — чтобы испечь что-то особенное на заказ.

Какие есть подводные камни у налога для самозанятых

Профиль автора

Налог на профессиональный доход (НПД) или налог для самозанятых впервые начал действовать 1 января 2019 года и актуален до 31 декабря 2028 года включительно. Изначально НПД проводился в городе федерального значения Москве, в Московской и Калужской областях, а также в Республике Татарстан, затем, в связи с изменениями в закон, с 1 июля 2020 года НПД действует во всех субъектах РФ.

Интересно, что раньше понятие самозанятые имело несколько иной смысл, например, к ним относились: индивидуальные предприниматели (ИП), адвокаты, нотариусы, арбитражные управляющие, оценщики, медиаторы и так далее, то есть те лица, которые выполняли работы или оказывали услуги по гражданско-правовым договорам на возмездной основе.

Суть данного эксперимента, заключается в «обелении» или легализации теневой экономики России. Главное, что позволяет данный закон, это заниматься предпринимательской деятельностью без образования юридического лица (например, ООО) или открытия ИП, что упрощает налоговую отчетность и ставку.

Налоговая ставка для самозанятых зависит, от кого получен доход:

• 4% от физических лиц.
• 6% от индивидуальных предпринимателей или юридических лиц.

Проблемы, связанные с данным налогом по прошествии чуть более двух лет с момента его введения:

1. Участие в данном эксперименте для по-прежнему большого количества потенциальных налогоплательщиков НПД не является однозначно выгодным для них. Люди, которые длительное время осуществляли деятельность, подпадающую под действие закона о налоге на профессиональный доход, не заинтересованы в легализации сложившихся устойчивых отношений, в самозанятости они видят только уменьшение своих доходов. Более того, нестабильность российского законодательства даже при положительном отношении к эксперименту пока останавливает потенциальных участников возможными изменениями «правил игры» в будущем.
2. Самозанятые регистрируются для обхода закона и для злоупотребления этим налоговым режимом.
3. В данном налоге, как было указано выше, очень низкие налоговые ставки, гораздо ниже, чем для ИП или ЮЛ, что может сократить налоговые поступления в бюджетную систему РФ.
4. Возможна и такая ситуация, когда новый работодатель может потребовать от потенциального работника пройти обязательную регистрацию в качестве самозанятого для использования этого статуса и его преимущества. Единственный способ решения этой проблемы, это обращения работника в трудовую инспекцию и другие органы, но это зависит исключительно от воли работника.
5. Интересная ситуация получатся с публичными должностными лицами. Данным лицам запрещено заниматься предпринимательской деятельностью, т. е. они не могут быть участником ЮЛ или быть ИП, однако закон НПД не запрещает данным лицам получать доходы, связанные с получением доходов от сдачи недвижимости в аренду или в наем.

Таким образом, получается, лицам, которым запрещено заниматься предпринимательской деятельностью, с другой стороны, могут заниматься ею, пусть даже если это касается только одного источника получения доходов, который был указан выше.

Предпринимательской является самостоятельная, осуществляемая на свой риск деятельность, направленная на систематическое получение прибыли от пользования имуществом, продажи товаров, выполнения работ или оказания услуг).

В результате появляется риск связанный с отмыванием (легализацией) доходов, полученных незаконным путем, допустим, в форме платы за аренду жилья (недвижимости), которая арендуется у служащего. Таким образом могут передаваться деньги за покровительство либо в качестве взятки.

Таким образом, введение данного НПД показало себя в первые два года существования неоднозначно, однако, закон продолжает совершенствоваться и, возможно, те коллизии, которые возникают, разрешатся в будущем.

Кредит на открытие малого бизнеса с нуля без залога и поручителей в Сбербанке

Начиная с «перестроечных» времен становится понятным, что на фоне развала и прекращения деятельности гигантов промышленности малые предприятия могут сыграть не последнюю роль в развитие экономики страны. Поэтому государство предлагает различные программы поддержки частного предпринимательства. Это и государственное субсидирование, и помощь гарантийного фонда, и программа получения бесплатного профессионального образования.

Как получить кредит малому бизнесу с нуля

Поскольку все банки являются коммерческими организациями, они преследуют определенную выгоду от предоставления кредитов малому бизнесу с нуля, но вынуждены ограничивать собственные риски. Чтобы гарантировать одобрение заявки по кредиту необходимо выполнить ряд условий:

• подготовить бизнес-план стартапа с подробным описанием проекта и этапами его развития;
• определить залог – это может быть автомобиль, квартира, земельный участок или коммерческое помещение;
• зарегистрировать ИП или ООО. Для получения кредита под бизнес с нуля понадобятся документы, подтверждающие учет в налоговых органах;
• открыть расчетный счет в банке;
• подать онлайн-заявку на кредит.

Требования к заёмщику

Для сокращения рисков кредитные учреждения предъявляют определенные требования заёмщикам — индивидуальным предпринимателям:

• возраст от 21 до 65 лет;
• отсутствие обременений на объект залога;
• положительная кредитная история;
• постоянная регистрация в одном из регионов страны.

Охотнее банк предоставляет кредит представителям малого бизнеса, имеющим расчетный счет в этом же банке. Иногда бывает проще получить потребительский кредит на физическое лицо, а затем уже использовать его для развития бизнеса с нуля.

Подводные камни кредитования малого бизнеса с нуля

Несмотря на сокращение кредитования со стороны многих банков, необходимость в кредитах для развития бизнеса с нуля остается актуальной. Важно получить кредит именно по тарифу для начинающего малого бизнеса выгодно тем, что для этой программы банки специально разрабатывают выгодные условия. Кредитование стартапов в малом бизнесе имеет свои особенности:

• лимит кредита больше, чем у потребительского займа;
• деньги перечисляются на расчетный счет ИП.

Есть и не неприятные моменты, например высокая процентная ставка, залог и поручители, а также необходимость страхования сделки.

Подводные камни при открытии автомойки

Как и любой бизнес, открытие автомойки сопряжено с некоторыми сложностями. К сожалению, даже самый удачный бизнес-план не предусматривает некоторых форс-мажоров. Нельзя утверждать, что абсолютно все собственники сталкиваются с одинаковыми проблемами, но типичные выделить все же можно.

Документы, справки, разрешения

Казалось бы, начертил проект, построил мойку, дал рекламу – все работает, приносит прибыль и радует глаз! Но на практике все несколько сложнее:

• 
  Необходимо подать разрешение на отведение участка под застройку;
• 
  Согласовать проект с органами роспотребнадзора.
• 
  Разработать и согласовать технические условия для коммуникаций

Организационно-правовая форма

С не менее распростертыми объятьями вас ждет налоговая инспекция! Тут уж вам вряд ли удастся переложить ответственность на кого-то другого. ИП или ООО — решать только Вам. Одно можно заметить наверняка, если вы не планируете начало бизнеса «с размахом», а реально оцениваете свои возможности, то целесообразнее стать на стезю индивидуального предпринимательства. Трансформировать ИП в ООО, в случае необходимости, вы успеете всегда, а вот обратный процесс, увы, без закрытия предприятия невозможен. К тому же ИП позволяет работать по упрощенной схеме налогообложения.

Реклама и местоположение

Бездарная реклама и неудачный выбор участка под строительства сгубили не один десяток начинающих предпринимателей. Если этот дуэт дополнить еще и отсутствием удобного подъезда к мойке – крах предприятию обеспечен.

Поэтому стоит уделить особое внимание таким моментам, как:

• 
  удачное место;
• 
  хорошая реклама;
• 
  комфортный подъезд.

Удачность места определяется не только «плотностью автомобилей на единицу населения», а конкурентной средой. Вероятность того, что ваша «сверхсовременная мойка повышенной комфортности» сможет снизить рентабельность пяти предприятий в округе, имеющих постоянных клиентов критически низка, конечно же, если вы не рассматриваете жесткий демпинг в качестве маркетингового хода.

Для достижения успеха, доверьте свои интересы профессионалам! Автомойки самообслуживания от «Аква Технология» — Узнать больше!

Как открыть аптеку с нуля – алгоритм действий и подводные камни

Соглашение о конфиденциальности

и обработке персональных данных

1.Общие положения

1.1.Настоящее соглашение о конфиденциальности и обработке персональных данных (далее – Соглашение) принято свободно и своей волей, действует в отношении всей информации, которую ООО «Инсейлс Рус» и/или его аффилированные лица, включая все лица, входящие в одну группу с ООО «Инсейлс Рус» (в том числе ООО «ЕКАМ сервис»), могут получить о Пользователе во время использования им любого из сайтов, сервисов, служб, программ для ЭВМ, продуктов или услуг ООО «Инсейлс Рус» (далее – Сервисы) и в ходе исполнения ООО «Инсейлс Рус» любых соглашений и договоров с Пользователем. Согласие Пользователя с Соглашением, выраженное им в рамках отношений с одним из перечисленных лиц, распространяется на все остальные перечисленные лица.

1.2.Использование Сервисов означает согласие Пользователя с настоящим Соглашением и указанными в нем условиями; в случае несогласия с этими условиями Пользователь должен воздержаться от использования Сервисов.

1.3.Сторонами (далее – «Стороны) настоящего Соглашения являются:

«Инсейлс» – Общество с ограниченной ответственностью «Инсейлс Рус», ОГРН 1117746506514, ИНН 7714843760, КПП  771401001, зарегистрированное по адресу: 125319, г.Москва, ул.Академика Ильюшина, д.4, корп.1, офис 11 (далее — «Инсейлс»), с одной стороны, и

«Пользователь» –

либо физическое лицо, обладающее дееспособностью и признаваемое участником гражданских правоотношений в соответствии с законодательством Российской Федерации;

либо юридическое лицо, зарегистрированное в соответствии с законодательством государства, резидентом которого является такое лицо;

либо индивидуальный предприниматель, зарегистрированный в соответствии с законодательством государства, резидентом которого является такое лицо;

которое приняло условия настоящего Соглашения.

1.4.Для целей настоящего Соглашения Стороны определили, что конфиденциальная информация – это сведения любого характера (производственные, технические, экономические, организационные и другие), в том числе о результатах интеллектуальной деятельности, а также сведения о способах осуществления профессиональной деятельности (включая, но не ограничиваясь: информацию о продукции, работах и услугах; сведения о технологиях и научно-исследовательских работах; данные о технических системах и оборудовании, включая элементы программного обеспечения; деловые прогнозы и сведения о предполагаемых покупках; требования и спецификации конкретных партнеров и потенциальных партнеров; информацию, относящуюся к интеллектуальной собственности, а также планы и технологии, относящиеся ко всему перечисленному выше), сообщаемые одной стороной другой стороне в письменной и/или электронной форме, явно обозначенные Стороной как ее конфиденциальная информация.

1.5.Целью настоящего Соглашения является защита конфиденциальной информации, которой Стороны будут обмениваться в ходе переговоров, заключения договоров и исполнения обязательств, а равно любого иного взаимодействия (включая, но не ограничиваясь, консультирование, запрос и предоставление информации, и выполнение иных поручений).

2.Обязанности Сторон

2.1.Стороны соглашаются сохранять в тайне всю конфиденциальную информацию, полученную одной Стороной от другой Стороны при взаимодействии Сторон, не раскрывать, не разглашать, не обнародовать или иным способом не предоставлять такую информацию какой-либо третьей стороне без предварительного письменного разрешения другой Стороны, за исключением случаев, указанных в действующем законодательстве, когда предоставление такой информации является обязанностью Сторон.

2.2.Каждая из Сторон предпримет все необходимые меры для защиты конфиденциальной информации как минимум с применением тех же мер, которые Сторона применяет для защиты собственной конфиденциальной информации. Доступ к конфиденциальной информации предоставляется только тем сотрудникам каждой из Сторон, которым он обоснованно необходим для выполнения служебных обязанностей по исполнению настоящего Соглашения.

2.3.Обязательство по сохранению в тайне конфиденциальной информации действительно в пределах срока действия настоящего Соглашения, лицензионного договора на программы для ЭВМ от 01.12.2016г., договора присоединения к лицензионному договору на программы для ЭВМ, агентских и иных договоров и в течение пяти лет после прекращения их действия, если Сторонами отдельно не будет оговорено иное.

2.4.Не будут считаться нарушением настоящего Соглашения следующие случаи:

(а)если предоставленная информация стала общедоступной без нарушения обязательств одной из Сторон; 

(б)если предоставленная информация стала известна Стороне в результате ее собственных исследований, систематических наблюдений или иной деятельности, осуществленной без использования конфиденциальной информации, полученной от другой Стороны;

(в)если предоставленная информация правомерно получена от третьей стороны без обязательства о сохранении ее в тайне до ее предоставления одной из Сторон; 

(г)если информация предоставлена по письменному запросу органа государственной власти, иного государственного органа,  или органа местного самоуправления в целях выполнения их функций и ее раскрытие этим органам обязательно для Стороны. При этом Сторона должна незамедлительно известить другую Сторону о поступившем запросе;

(д)если информация предоставлена третьему лицу с согласия той Стороны, информация о которой передается.

2.5.Инсейлс не проверяет достоверность информации, предоставляемой Пользователем, и не имеет возможности оценивать его дееспособность.

2.6.Информация, которую Пользователь предоставляет Инсейлс при регистрации в Сервисах, не является персональными данными, как они определены в Федеральном законе РФ №152-ФЗ от 27.07.2006г. «О персональных данных».

2.7.Инсейлс имеет право вносить изменения в настоящее Соглашение. При внесении изменений в актуальной редакции указывается дата последнего обновления. Новая редакция Соглашения вступает в силу с момента ее размещения, если иное не предусмотрено новой редакцией Соглашения.

2.8.Принимая данное Соглашение Пользователь осознает и соглашается с тем, что Инсейлс может отправлять Пользователю персонализированные сообщения и информацию (включая, но не ограничиваясь) для повышения качества Сервисов, для разработки новых продуктов, для создания и отправки Пользователю персональных предложений, для информирования Пользователя об изменениях в Тарифных планах и обновлениях, для направления Пользователю маркетинговых материалов по тематике Сервисов, для защиты Сервисов и Пользователей и в других целях.

Пользователь имеет право отказаться от получения вышеуказанной информации, сообщив об этом письменно на адрес электронной почты Инсейлс — [email protected].

2.9.Принимая данное Соглашение, Пользователь осознает и соглашается с тем, что Сервисами Инсейлс для обеспечения работоспособности Сервисов в целом или их отдельных функций в частности могут использоваться файлы cookie, счетчики, иные технологии и Пользователь не имеет претензий к Инсейлс в связи с этим.

2.10.Пользователь осознает, что оборудование и программное обеспечение, используемые им для посещения сайтов в сети интернет могут обладать функцией запрещения операций с файлами cookie (для любых сайтов или для определенных сайтов), а также удаления ранее полученных файлов cookie.

Инсейлс вправе установить, что предоставление определенного Сервиса возможно лишь при условии, что прием и получение файлов cookie разрешены Пользователем.

2.11.Пользователь самостоятельно несет ответственность за безопасность выбранных им средств для доступа к учетной записи, а также самостоятельно обеспечивает их конфиденциальность. Пользователь самостоятельно несет ответственность за все действия (а также их последствия) в рамках или с использованием Сервисов под учетной записью Пользователя, включая случаи добровольной передачи Пользователем данных для доступа к учетной записи Пользователя третьим лицам на любых условиях (в том числе по договорам или соглашениям). При этом все действия в рамках или с использованием Сервисов под учетной записью Пользователя считаются произведенными самим Пользователем, за исключением случаев, когда Пользователь уведомил Инсейлс о несанкционированном доступе к Сервисам с использованием учетной записи Пользователя и/или о любом нарушении (подозрениях о нарушении) конфиденциальности своих средств доступа к учетной записи.

2.12.Пользователь обязан немедленно уведомить Инсейлс о любом случае несанкционированного (не разрешенного Пользователем) доступа к Сервисам с использованием учетной записи Пользователя и/или о любом нарушении (подозрениях о нарушении) конфиденциальности своих средств доступа к учетной записи. В целях безопасности, Пользователь обязан самостоятельно осуществлять безопасное завершение работы под своей учетной записью по окончании каждой сессии работы с Сервисами. Инсейлс не отвечает за возможную потерю или порчу данных, а также другие последствия любого характера, которые могут произойти из-за нарушения Пользователем положений этой части Соглашения.

3.Ответственность Сторон

3.1.Сторона, нарушившая предусмотренные Соглашением обязательства в отношении охраны конфиденциальной информации, переданной по Соглашению, обязана возместить по требованию пострадавшей Стороны реальный ущерб, причиненный таким нарушением условий Соглашения в соответствии с действующим законодательством Российской Федерации.

3.2.Возмещение ущерба не прекращают обязанности нарушившей Стороны по надлежащему исполнению обязательств по Соглашению.

4.Иные положения

4.1.Все уведомления, запросы, требования и иная корреспонденция в рамках настоящего Соглашения, в том числе включающие конфиденциальную информацию, должны оформляться в письменной форме и вручаться лично или через курьера, или направляться по электронной почте адресам, указанным в лицензионном договоре на программы для ЭВМ от 01.12.2016г., договоре присоединения к лицензионному договору на программы для ЭВМ и в настоящем Соглашении или другим адресам, которые могут быть в дальнейшем письменно указаны Стороной.

4.2.Если одно или несколько положений (условий) настоящего Соглашения являются либо становятся недействительными, то это не может служить причиной для прекращения действия других положений (условий).

4.3.К настоящему Соглашению и отношениям между Пользователем и Инсейлс, возникающим в связи с применением Соглашения, подлежит применению право Российской Федерации.

4.3.Все предложения или вопросы по поводу настоящего Соглашения Пользователь вправе направлять в Службу поддержки пользователей Инсейлс www.ekam.ru либо по почтовому адресу: 107078, г. Москва, ул. Новорязанская, 18, стр.11-12 БЦ «Stendhal» ООО «Инсейлс Рус».

Дата публикации: 01.12.2016г.

Полное наименование на русском языке:

Общество с ограниченной ответственностью «Инсейлс Рус»

Сокращенное наименование на русском языке:

ООО «Инсейлс Рус»

Наименование на английском языке:

InSales Rus Limited Liability Company (InSales Rus LLC)

Юридический адрес:

125319, г. Москва, ул. Академика Ильюшина, д. 4, корп.1, офис 11

Почтовый адрес:

107078, г. Москва, ул. Новорязанская, 18, стр.11-12, БЦ «Stendhal»

ИНН: 7714843760 КПП: 771401001

Банковские реквизиты:

Р/с 40702810600001004854

В ИНГ БАНК (ЕВРАЗИЯ) АО, г.Москва,
к/с 30101810500000000222, БИК 044525222

Электронная почта: [email protected]

Контактный телефон: +7(495)133-20-43

Как избежать ловушек при открытии и обмене семейной историей

При обнаружении и обмене семейной историей

В своей детективной работе по семейно-исторической работе вы не можете рассчитывать на безупречность, но вы должны стремиться избегать ловушек. Есть несколько ловушек, более мучительных, чем тратить время на открытия только для того, чтобы ваши открытия были опровергнуты другими. Эта статья написана, чтобы помочь вам избежать ловушек, из-за которых вы проиграете. Рассмотрим три сценария.

В первом сценарии вы делитесь своими открытиями в Интернете и внезапно обнаруживаете, что были отрезаны от недавно обнаруженного генеалогического древа.Когда вы спрашиваете онлайн-владельца дерева, он / она сообщает вам, что вы не можете иметь с ним связь из-за xyz.

В другом случае вы делаете семейное открытие, которое раскрывает глубокую темную скрытую тайну, и теперь член семьи (или группа членов семьи) расстроен из-за вас. «Это было хорошо спрятано. Зачем ты это откопал? » Вспомните Бена Афлека по PBS. Есть некоторые семейные истории, которые были тщательно скрыты, о которых намеренно не говорили, и некоторые люди не оценят раскрытие этих историй.

Наконец, есть сценарий, в котором семейное открытие совершенно неверно. Вы опубликовали как факт — семейные предания или домыслы.

Радость и страсть к открытию семейной истории — это приключение, наполненное большой страстью. Мы не можем позволить нашим страстям взять над нами верх. В этой серии я задам три общих вопроса, которые задает начинающий семейно-исторический детектив; тогда я дам ответ. Итак, приступим.

Часть первая

Q.Почему со мной только что отказались от друзей из сообщества моего семейно-исторического сообщества?

Давайте начнем с первой ошибки, о которой я упоминал: у вас есть свое генеалогическое древо на MyHeritage, или вы присоединяетесь к своему дереву, или делитесь своими находками на сайте Ancestry или каком-нибудь семейно-историческом сайте, и внезапно вы обнаруживаете, что ваше совпадение записей или лист подсказок исчез, и вы были отрезаны от недавно открытого генеалогического древа. Когда вы ставите под сомнение ход, владелец дерева сообщает вам, что вы не могли связать их с ними, потому что [ вы заполняете поле ].

Это совсем недавно случилось с моим другом. В течение многих лет он отслеживал свою семейную родословную и недавно наткнулся на ветвь семьи своего отца, которая, казалось, проливала много света и добавляла достоверности некоторым семейным преданиям. Он афроамериканец с итальянской фамилией. Он нашел предка с правильным именем. Все предки, братья и сестры, были там — с правильными номерами и именами. Затем он заметил, что есть родственник, о котором он не знал, и начал искать в этом отделении.Вскоре после установления соединения и добавления части этого нового дерева к своему собственному, он однажды регистрируется, чтобы обнаружить, что ссылка не работает, и у него больше нет доступа к этой информации. Владелец деревьев сообщил ему, что, поскольку он афроамериканец, очевидно, произошла ошибка и что между ними не может быть никаких отношений. Далее он сказал моему другу, что он должен немедленно прекратить рассказывать людям о такой связи, поскольку это только умаляет доброе имя его предков.

Так как же избежать подобных ловушек?

A. Вы не владели собственными работами и проверяли.

Два способа избежать «разговора с рукой» вашего сотрудника (ов) семейно-исторического сообщества

Первый , владейте данными ваших исследований. Загрузите записи на свой компьютер для сохранности и ПРОВЕРЬТЕ !!!

Видите ли, это проблема онлайн-исследования семьи и сотрудничества — копирование и распространение исследований других людей.

Всегда берите на себя работу. Сделайте это по-своему. Всегда храните локальную копию всей своей работы. Часто делайте резервные копии своих записей и всегда храните копии документов семейной истории. Когда я нахожу новую информацию, я добавляю ее к себе, стараясь отметить источник. Для этого есть действительно веская причина. Как обнаружил мой друг, когда вы не владеете данными, они могут исчезнуть. Информация на самом деле может быть верной, вам нужно знать недавно обнаруженные семейные связи, чтобы вы могли опираться на нее (если источники есть и проверены).

Но, если эти данные окажутся ложными — вы захотите удалить их из своих исследовательских данных, а также обратите внимание на сходства или ошибки, которые привели к ошибке. Изучите, как что-то пошло не так, чтобы научиться устанавливать более тесные связи в дальнейшем. Тот факт, что Филлис Уайт, которую вы нашли , кажется, что соответствует всем требованиям, не обязательно означает, что она ваша Филлис Уайт.

Второй , всегда проверяйте источники.

Всегда ждите, пока источники докажут связь с известным родственником, прежде чем двигаться дальше. Это может помешать вам исследовать «неправильную» семью. Это может быть ключом к выделению людей, уже участвующих в вашем собственном исследовании, которых там не должно быть. Прислушивайтесь к совету Ancestry — ВСЕГДА «Сохраняйте спокойствие и цитируйте свои источники! Всегда документируйте, где вы нашли свою информацию. Ваше исследование — это ваше наследие для будущих поколений, которые исследуют ваше генеалогическое древо. Одна простая ошибка или добавление к вашему дереву без исходных данных может заставить других делать предположения и, в свою очередь, делать ошибки в своих собственных исследованиях.”

Помните, что цель здесь — избежать ловушек при составлении повествования семейных историй. В заключение я хотел бы процитировать хорошую статью на сайте FamilySearch.org.

Новички избегают обсуждения противоречивых свидетельств

Неопытные люди могут отвергать источники, в которых имя предка написано иначе, чем ожидалось. Даже использование ранее неизвестного псевдонима или отчества может быть отклонено без надлежащего изучения их использования.Они могут скрыть источники, которые не согласны с их точкой зрения, не цитируя их. И если они все же ссылаются на такие источники, они могут не признать противоречия, которые требуют дальнейшего разъяснения.

Последствия: Упущенные источники, недостаточно используемые источники или плохая оценка источников. Это может привести к выводам, основанным не на всех наилучших имеющихся доказательствах.

Опытные исследователи принимают противоречия и расхождения, открыто признавая их, анализируя их и объясняя, что их объясняет; все это часть исследовательского процесса.Они стремятся выявить такого рода проблемы, понять их и объяснить, чтобы более полно понять все, что они могут, о проблеме исследования. Знание и признание слабых сторон дела ведет к лучшему анализу. Это оставляет человека открытым для открытия будущих свидетельств, которые могут опровергнуть или подтвердить их существующие выводы.

4 распространенных ошибки программного обеспечения E-Discovery, которых следует избегать

4 распространенных ошибки программного обеспечения E-Discovery, которых следует избегать

Все судьи понимают бремя производства ESI.

Меньшее количество людей, кажется, понимает, как обращаться с ESI, который производится для них . Мир правовой проверки изобилует противоречивыми мнениями и дезинформацией о том, что считать «эффективной» проверкой. Некоторые даже заявляют, что в качестве основного программного обеспечения для поиска электронных документов можно использовать стандартные средства поиска по системе! Это редко бывает лучшим случаем, даже если ваш обзор небольшой и кажется простым. Специальное программное обеспечение для электронного обнаружения — это почти всегда , необходимая для проверки ESI, которая не поглощает весь ваш бюджет и не разрушает график вашего проекта.Обратите внимание на следующие подводные камни при выборе этого программного обеспечения:

1. Неправильная платформа

Выбор неправильной платформы для обзора — первая ошибка, которую допускают многие тяжущиеся стороны. Тип необходимой вам программы зависит от вашего собственного уникального обзора. Это родное производство? У вас есть TIFF и загружаемые файлы? А что насчет метаданных? Многие поисковые инструменты ESI не оптимизированы для комплексного обнаружения нескольких баз данных и серверов. Кроме того, структура оплаты и стоимость лицензирования различных инструментов проверки могут сделать их использование невозможным или неэффективным для вашего масштаба проверки.Оцените масштаб своего обзора, чтобы определить, нужно ли вам расширять свои возможности с помощью специальных инструментов для поиска.

2. Отсутствие индексации файлов

Кстати о требованиях к платформе…

Чем уникальнее ваш отзыв, тем больше вероятность, что вам понадобится платформа для поиска более высокого уровня. Ваше программное обеспечение для обнаружения должно индексировать столько типов файлов, сколько необходимо; общие поисковые платформы могут быть дешевыми, но обычно индексируют только общие расширения файлов. Никакая юридическая проверка не проста. Даже самая маленькая продукция может содержать файлы широкого и причудливого формата.Специальные инструменты обзора обнаружения обеспечивают самый широкий диапазон возможностей для оценки файлов и могут предоставлять более полные функции в области контекстного поиска и прогнозного кодирования.

3. Отсутствие оптического распознавания символов

В идеальном мире каждый файл, созданный во время обнаружения, был бы доступен для поиска с самого начала. Разве это не было бы хорошо?

К сожалению, наш мир не так прост. Вот почему ваше программное обеспечение для обнаружения должно включать функцию оптического распознавания символов.ESI часто поставляется в виде отсканированных файлов или файлов, недоступных для поиска иным образом, что требует применения специального программного обеспечения для извлечения текста в доступной для поиска форме. Учитывая множество типов файлов, которые сопровождают производство ESI, попытка обзора без этой функции действительно является серьезной ловушкой. Большинство базовых поисковых платформ не включают в себя это преимущество в готовом виде; вашей команде необходимо будет убедиться, что выбранное вами программное обеспечение способно распознавать текст в ваших файлах изображений.

4.Плохая обработка исключений и ошибок

Выбранное вами программное обеспечение должно поддерживать обработку исключений и ошибок.

Платформы проверки качества

предлагают исчерпывающую отчетность на каждом этапе процесса. Документация по исключениям поиска, предыдущим ошибкам и истории индексации необходима судебным специалистам для улучшения управления информацией во время каждой проверки. Это больше, чем просто создание отслеживаемых записей для наихудших сценариев; оптимизированные системы отслеживания и отчетности повышают видимость обнаружения и позволяют судебным сторонам получать информацию о параметрах, установленных для каждой функции поиска.Эта отчетность необходима для крупномасштабных обзоров и сложных открытий, которые создают несколько подмножеств групп для поиска и индексации.

Правильное программное обеспечение для правильной работы

Не думайте, что (предполагаемая) простота или небольшой размер вашего судебного дела означает, что любое старое программное обеспечение подойдет. Процесс юридической проверки и так достаточно длительный, и на него уже приходится большая часть затрат в каждом конкретном судебном деле. Бюджет вашего клиента, скорее всего, не сможет позволить себе бремя использования неоптимизированного программного обеспечения в процессе проверки.Спросите себя, сколько данных вам нужно просмотреть, какую форму они будут принимать и потребуется ли конкретное аналитическое кодирование для пакетных документов и тегов. Эти базовые вопросы — первые шаги к выбору лучшей платформы для поиска информации.

Десять основных ошибок при обнаружении продуктов: как продуктовые группы ошибаются в постоянном поиске

(Фото Нобл Митчелл на Unsplash)

Непрерывное обнаружение продукта — важный этап при создании отличных продуктов, но, к сожалению, многие команды ошибаются в открытии.

Предпосылка открытия проста — определить, что нужно создать, и убедиться, что ваш продукт решает глубокие и подлинные потребности ваших клиентов.

Однако все чаще команды неправильно понимают саму роль открытия продукта. Это не следует рассматривать как просто процесс. Вместо этого он должен отражать менталитет постоянного улучшения, ориентированного на клиента и основанного на данных.

Есть три ключевых компонента в открытии продукта.

• Во-первых, какая возможность лучше всего использовать? В продуктовой стратегии может быть определено ключевое направление — например, увеличение размера корзины в компании электронной коммерции.Но может потребоваться открытие, чтобы понять, какая из нескольких идей команды окажет наибольшее влияние, и поэтому ее следует реализовать
• Во-вторых, что должен делать наш продукт? Именно здесь команде необходимо сосредоточиться на правильном наборе функций, чтобы сделать свой продукт привлекательным для использования
• Наконец, как должен работать ваш продукт, чтобы обеспечить наилучшие результаты для клиентов и бизнеса? Как следует создавать продукт или услугу?

Итак, какие десять основных ошибок открытий мы часто видим в AKF Partners?

1.Discovery отделен от поставки
Доставка и открытие идут рука об руку. Это должна быть одна и та же команда, работающая и обучающаяся одним и тем же идеям и концепциям. Практически невозможно достичь фантастического успеха с идеей, когда ее передают для выполнения другой команде, которая плохо понимает пользователей, приоритетные потребности и уроки экспериментов и неудач.

2. Поиск продолжается слишком долго
Продуктовые группы любят решать проблемы.Таким образом, у команд есть тенденция продолжать работать над проблемой, пока она не будет решена. Однако очень важно, чтобы команды понимали временные ограничения, связанные с работой по обнаружению. Открытие должно иметь ограничение по времени. Это демонстрирует, что команды понимают альтернативные издержки своего времени; что они действуют как команды, создающие ценность, а не как центры затрат; и что они говорят не чаще, чем говорят «да». Самая большая жалоба руководителей на открытие заключается в том, что оно занимает слишком много времени и его ценность уже не ясна.

3. Открытие не требует действий: тест «ну и что?»
Команды любят интересные задачи. Но они могут влюбиться в то, чтобы узнать больше о проблеме, а не о ее решении. Работа по открытию должна быть действенной — иначе в ней мало смысла. Для групп, выполняющих исследовательскую работу, рекомендуется составить контрольный список перед проведением любого эксперимента. Это также гарантирует, что вся команда согласна с ключевыми предположениями и показателями успеха перед любым тестированием.Наконец, чтобы обеспечить четкое направление во время обнаружения, очень важно спросить «и что?» При планировании сценария для различных результатов работы по обнаружению.

4. Discovery не ставит клиентов во главу угла
Высокопроизводительные команды разработчиков регулярно взаимодействуют с клиентами, используя самые разные инструменты и подходы. Таким образом, работа постоянно повторяется, а предположения постоянно проверяются. Существует регулярная последовательность взаимодействия с клиентами, потенциальными клиентами и даже упущенными клиентами (которые могут быть фантастическим источником понимания).Мы считаем, что вы должны стремиться проверять свои идеи продукта на глазах у реальных пользователей каждые две недели. Постоянное взаимодействие с клиентами сложно и часто преподносит много сюрпризов. Но эти сюрпризы следует приветствовать, чтобы избежать предвзятости подтверждения.

5. Обнаружение как сбор требований
Это распространенная ошибка, наиболее часто встречающаяся в продуктовых группах, которые измеряются по выходам, а не по результатам. Они часто рассматривают открытие как еще один шаг в жестком процессе и используют это время для сбора требований от заинтересованных сторон, которые обычно являются владельцами идеи.Это становится этапом сбора заказов. В этом контексте юзабилити-тестирование — это скорее формальное упражнение, и идеи редко останавливаются или отменяются, когда обнаружение практически не вызывает спроса со стороны пользователей. Если кто-то внутри компании просит, чтобы этот проект был завершен, он будет выполнен — ​​независимо от того, хотят этого клиенты или нет.

6. Доставка приходит только после открытия
Существует миф о том, что вся работа переходит от открытия к разработке. Это не так. Тем не менее, многие команды откладывают (или даже останавливают) доставку, чтобы сосредоточиться на обнаружении.Обнаружение и доставка происходят одновременно. Сильные команды работают над одновременным достижением этих одновременных целей быстрого, итеративного обучения в области открытий и выпуска регулярных и стабильных выпусков.

7. Discovery никогда не подведет
Продуктовые группы должны быть готовы к ошибкам. Один из лучших показателей для исследовательской работы — это то, как часто идея или решение терпят неудачу и выбрасываются. Но с этим нельзя играть. Мы знаем, что принимаем более правильные решения, когда рассматриваем больше вариантов. В конце концов, в мире нет продуктовой команды, которая всегда делает все правильно с первого раза! Поэтому важно убедиться, что команды регулярно рассматривают несколько вариантов, а также достаточно дисциплинированы, чтобы отказываться от идеи, если идея не работает.

8. В поисках идеального решения
Всем нам известна фраза «Совершенство — враг хорошего». В области открытий команды не пытаются создать идеальное решение, а инженеры не пытаются создать идеальный код. Великое открытие заключается в том, чтобы научиться принимать решения без полной информации и всегда относиться к своим решениям как к обратимым. Для этого мы предлагаем Правило AKF 5-95: тратьте 5% времени на планирование и 95% на выполнение.

9.Открытия не осознаются в более широкой организации
Во время первой волны цифровой трансформации концепция MVP часто вызывала дискомфорт у заинтересованных сторон за пределами цифровой команды. Сегодня то же самое можно сказать и о открытиях. Продуктовые группы часто забывают объяснить этот важный этап разработки продукта и особенно то, почему он быстрее приносит пользу как клиентам, так и бизнесу. В результате более широкая организация не может понять роль обнаружения продукта, и существует риск того, что оно будет рассматриваться как нечто, что задерживает доставку.Как мы уже упоминали ранее, важно, чтобы продуктовые команды работали как можно теснее с остальной частью бизнеса.

10. В Discovery работают менеджеры по продуктам и инженеры, которые не заинтересованы в поставках.
Мы всегда удивляемся, когда слышим, как некоторые руководители и инженеры по продуктам говорят, что хотят работать только над открытием. Под давлением они часто заявляют, что их главная сила — «придумывать хорошие идеи», и они хотят сосредоточиться на «инновациях».Это может быть правдой, но это не тот образ мышления, который вы хотели бы видеть в группе разработчиков, занимающейся исследованиями. Discovery не в том, чтобы придумывать хорошие идеи, а в том, чтобы найти, как вы можете принести пользу своим клиентам, а затем доставлять их.

Что это такое, зачем нужна помощь и с чего начать?

Наши цифровые проекты можно было бы реализовать быстрее, уложиться в бюджет и обеспечить лучшие результаты, если заранее ввести этап обнаружения.

Слушайте этот пост и подпишитесь с помощью Apple Podcasts, Google Play, Spotify или RSS

Улучшите свою фазу открытий с помощью более качественного картирования путешествий

Не всегда возможно провести личный семинар, а проведение удаленных семинаров может быть болезненным. К счастью, есть способ получше, и вы убедитесь, что подпишетесь на мою рассылку новостей и посетите мой бесплатный веб-семинар .

Есть множество причин, по которым мы сразу приступаем к проекту, а не проводим адекватное исследование заранее.

• Может быть, мы чувствуем давление.
• Возможно, нам не терпится сдвинуть дело с мертвой точки.
• Нам может показаться, что предварительные исследования — это роскошь, которую мы не можем себе позволить.
• Мы убеждаем себя, что знаем достаточно, чтобы начать.

Даже если мы знаем, что недостаточно информированы, чтобы начать работу, коллеги, клиенты и руководство могут не согласиться.

Однако, прежде чем перейти к следующему цифровому проекту, уделите немного времени. Сделайте паузу и спросите себя, знаете ли вы и вся ваша команда все, что требуется.Потому что, если вы этого не сделаете, то пора всех увлечь концепцией фазы открытия.

Я понимаю, что легче сказать, чем сделать. Однако, как я объясняю в этом посте, этап открытия не обязательно должен занимать много времени или быть дорогостоящим.

Роль фазы открытия

Скажу честно; Я не большой поклонник термина « фаза открытия ». Я не думаю, что это описание и усиливает впечатление, что это роскошь. Возможно, лучшим названием было бы «подготовительный этап».

Как бы вы это ни называли, фаза открытия — это исследование и определение масштабов проекта. В частности, речь идет о таких мероприятиях, как:

К сожалению, слишком часто эти действия не происходят. Вместо этого объем проекта определяется просто результатами, такими как корзина для покупок или контактная форма.

Фаза открытия обычно охватывает четыре области.

Почему всегда следует проводить этап открытия

Представьте на мгновение, что вы клиент или заинтересованное лицо, у которого есть цифровой проект, который вам нужно создать.

Клиенты не хотят проводить фазу открытия, потому что они уже чувствуют, что хорошо разбираются в проекте. Поэтому нам нужно показать им преимущества дополнительной работы.

Напишите в Твиттере

У вас было много внутренних дискуссий, и вы чувствуете, что хорошо разбираетесь в том, что нужно создавать. Вы идете в свою цифровую команду, даете им свою спецификацию и просите их приступить к работе. Но вместо того, чтобы приступить к делу, они говорят вам, что хотят провести больше исследований и взимать с вас плату! Неудивительно, что клиенты часто сопротивляются запуску фазы открытия.

Почему тогда вообще необходим этап открытия? Есть четыре веские причины.

Этап открытия ведет к лучшим решениям

Этап открытия — это возможность для цифровой команды лучше понять проект. Поступая таким образом, они понимают лежащие в основе драйверы, а не только решения, предлагаемые клиентом.

Как только цифровая команда поймет предысторию проекта, они могут предложить альтернативные решения. Решения, которые клиент (не являющийся экспертом в области цифровых технологий) может даже не осознавать, возможны — ответы, которые часто либо лучше, либо дешевле, чем предложенные клиентом.

Фаза открытия фокусируется на целях, а не только на результатах

То, что проект построен в срок и в рамках бюджета, не гарантирует успеха. Даже если проект полностью соответствует спецификации. Это не определение успеха.

Успех — это то, где продукт построен, достигает более широких целей, таких как увеличение количества потенциальных клиентов или улучшение конверсии.

Без этого четкого видения проект легко потеряет фокус и направление во время производства.Эта проблема должна быть устранена с помощью хорошо отработанного этапа обнаружения.

Напишите в Твиттере

К сожалению, эти основные цели недостаточно четко определены или сформулированы. Без этого четкого видения проект легко потеряет фокус и направление во время производства. Эта проблема должна быть устранена с помощью хорошо отработанного этапа обнаружения.

Фаза открытия привлекает внимание пользователя

Редко бывает функциональная спецификация или краткое описание клиента, написанное с точки зрения пользователя. Часто бывает даже хуже. Мы часто определяем проекты, не понимая, чего хочет или нуждается пользователь.

Не учитывать пользователя опасно. Легко создавать функциональные возможности или создавать контент, который никого не интересует, а это огромная трата денег.

Но даже если мы провели некоторое исследование пользователей, мы должны предоставить цифровой команде возможность проводить время с пользователями. Не понимая пользователя, они будут принимать решения во время проекта, которые подорвут пользовательский опыт.

Фаза обнаружения предоставляет контекст

Наконец, фаза открытия обеспечивает контекст для многих решений, которые происходят ежедневно в ходе проекта.Это уменьшит количество дорогостоящих ошибок, недоразумений и ненужных функций.

Фаза открытия обеспечивает контекст для многих решений, которые происходят ежедневно в ходе проекта. Это уменьшит количество дорогостоящих ошибок, недоразумений и ненужных функций.

Напишите в Твиттере

Чем лучше информирована цифровая команда, тем быстрее можно будет принять правильные решения и тем лучше будет окончательное решение.

Надеюсь, теперь вы видите преимущества фазы открытия. Тогда возникает вопрос; как запустить успешный?

Четыре элемента успешного этапа открытия

Как я сказал в начале этого поста, этап обнаружения обычно состоит из:

• Проведение исследований пользователей.
• Постановка целей и определение успеха.
• Описание ценностного предложения.
• Понимание более широкого контекста.

Итак, давайте кратко рассмотрим каждый.

Проведение исследования пользователей

Спросите любого специалиста по пользовательскому опыту, какова цель номер один на этапе открытия, и он скажет вам, что это понимание пользователя.

Хотя я думаю, что это несколько преуменьшает значение других критериев, которые, по моему мнению, не менее важны, в них есть смысл.Это связано с тем, что понимание организации пользователя часто является самым слабым из четырех областей до этапа обнаружения.

Высшее руководство обычно может красноречиво говорить о целях, своих предложениях и даже о более широком рынке. Однако когда дело доходит до пользователей, они часто менее информированы просто потому, что не контактируют с пользователями ежедневно.

Это выходит за рамки этой публикации, чтобы задокументировать конкретные исследования пользователей, которые вы должны охватить как часть фазы открытия.Во всяком случае, об этом я уже говорил в подкасте.

См. Также — Как улучшить свои проекты с помощью экономичного исследования пользователей

Однако я скажу, что любое исследование пользователей должно состоять из двух частей. Во-первых, вам необходимо провести собственно исследование пользователей, а во-вторых, вам необходимо визуализировать то, что вы узнали, чтобы все заинтересованные стороны имели в виду одни и те же требования к пользователям.

Традиционно это исследование было показано как персонажи. Но слишком часто они фокусируются на неверной информации о пользователе.Вы должны сосредоточиться на задачах, вопросах, точках взаимодействия и возражениях, которые могут возникнуть у пользователей. Вам нужно думать об их целях и их болевых точках, а не об их демографии.

Одна из лучших платформ для извлечения нужной информации и передачи ее заинтересованным сторонам — это отображение пути клиента. Я не только об этом писал раньше, но и о я также провожу регулярный бесплатный веб-семинар по составлению карты пути клиента, если это интересно.

Улучшите свою фазу открытий с помощью более качественного картирования путешествий

Не всегда возможно провести личный семинар, а проведение удаленных семинаров может быть болезненным.К счастью, есть способ получше, и вы убедитесь, что подпишетесь на мою рассылку новостей и посетите мой бесплатный веб-семинар .

Конечно, мы не должны сосредотачиваться только на целях пользователя; мы также должны учитывать организационные цели.

Постановка целей и определение успеха

Можно утверждать, что для цифрового проекта даже более важно определить его цели и то, как выглядит успех, чем понять потребности пользователя, хотя на самом деле эти два аспекта взаимосвязаны.

Без четких целей и определения успеха проект будет без руля и уязвимым для смещения масштабов. Однако, что наиболее важно, без четких целей заинтересованные стороны не смогут оценить, был ли проект успешным.

Конечно, окончательный способ определения успеха проекта — это то, приносит ли он возврат инвестиций. Однако форма этого возврата может быть разной, поэтому очень важно определить ее заранее. Например, это может вызвать конфликт в проекте, если одна заинтересованная сторона ожидает финансовой отдачи в виде большего количества продаж или потенциальных клиентов, в то время как другие сосредоточены на улучшении опыта или вовлеченности.

См. Также — Что такое успех? Как определить ключевые показатели эффективности

Вам также необходимо подумать о том, как вы собираетесь измерять эти критерии успеха. Например, как вы собираетесь отслеживать вовлеченность и что вы собираетесь сравнивать? Слишком часто высшее руководство дает произвольное определение успеха, не учитывая, насколько он осуществим.

Слишком часто высшее руководство дает произвольное определение успеха, не учитывая, насколько он осуществим.

Напишите в Твиттере

Я предпочитаю сравнивать с существующей версией цифровой службы (например.грамм. ваш существующий веб-сайт). Если это невозможно из-за отсутствия текущей версии, я предпочитаю разрешить команде, которая работает над проектом, самостоятельно определять ключевые показатели эффективности.

После того, как на этапе открытия четко определены цели и потребности пользователей; Пришло время подумать о ценностном предложении цифровых услуг.

Краткое описание ценностного предложения

Ценностное предложение услуги — это то, что больше всего упускается из виду на этапе открытия.Заинтересованные стороны настолько сосредоточены на задачах, а профессионалы в области пользовательского опыта — на потребностях пользователей, что никто не останавливается, чтобы спросить, какую ценность сервис предоставляет потребителю и соответствует ли это их реальным потребностям.

Фокус вашего ценностного предложения незначительно варьируется в зависимости от характера цифровой услуги. Предположим, на этапе обнаружения рассматривается приложение, такое как мобильное приложение или программное обеспечение веб-сайта службы. В этом случае ценностное предложение будет касаться самой цифровой услуги.

См. Также — Зачем и как создавать ценностное предложение в Интернете (с примерами)

Однако, если цифровая услуга представляет собой веб-сайт маркетинга или электронной коммерции, то ценностное предложение будет касаться продукта или услуги, которые вы продаете.

В любом случае фаза открытия должна определить два аспекта ценностного предложения; преимущества, которые он предоставляет, и функции, которые позволяют им предоставлять эти преимущества.

Без них невозможно объяснить пользователям, почему они должны обращать внимание на предлагаемую вами услугу.

Наконец, цифровая услуга не существует в вакууме, поэтому на любом этапе открытия необходимо рассматривать более широкий контекст.

Понять более широкий контекст

Еще раз, более широкий контекст цифрового проекта будет варьироваться в зависимости от характера услуги. Однако обычно сюда входят:

• Внутренние соображения . Часто это вежливый способ обозначить любую внутреннюю политику, которая может сорвать проект. Однако он также может включать в себя такие вещи, как технические ограничения или вопросы соответствия.
• Обзор существующих сопутствующих услуг . Если существует существующая версия службы, имеет смысл просмотреть ее, прежде чем приступать к изменению дизайна. Также стоит присмотреться к другим платформам или сервисам, имеющим отношение к проекту. Это могут быть технические платформы, но также могут быть услуги, предшествующие или следующие за услугой, которую вы изменяете на пути пользователя.
• Конкурентный ландшафт . Что делают конкуренты и как ваша цифровая услуга будет позиционироваться на более широком рынке?
• Инфлюенсеры .Есть ли внешние люди или факторы, которые будут влиять на проект. Например, есть ли партнеры, с которыми вы работаете, регулирующие органы, которых следует учитывать, или отраслевые деятели / органы, на которые вам нужно произвести впечатление?

См. Также — Обзоры веб-сайтов: почему они плохи и как их улучшить

Сколько времени и усилий вы вкладываете в понимание контекста на этапе открытия, зависит от проекта. Тем не менее, если вообще не учитывать более широкий контекст, это часто приводит к проблемам в дальнейшем, когда что-то трудно изменить.

Пять советов для лучшего этапа открытия

Конечно, как и во многих других случаях, на этапе открытия легко ошибиться, и в этом случае это действительно становится пустой тратой денег. Как же тогда вы можете сделать свой этап открытий полезным?

Вот пять моих главных советов по успешному проведению фазы обнаружения.

1. Сделайте свою фазу открытий пропорциональной

Причина, по которой многие люди не проводят фазы открытия, заключается в том, что они считают их трудоемкими и дорогостоящими.Однако фаза открытия скважины должна быть пропорциональна общему бюджету проекта.

Стадия открытия скважины должна быть пропорциональна общему бюджету проекта.

Напишите в Твиттере

Если у вашего проекта небольшой бюджет, то этап обнаружения может состоять из одной встречи с ключевыми заинтересованными сторонами. Однако, если проект насчитывает миллионы, важно подготовиться более тщательно, и это может потребовать недель или даже месяцев работы.

2.Включите всю команду в этап открытия

Самая серьезная ошибка, которую я вижу на этапах обнаружения, — это неспособность обеспечить участие всей команды. Вы только выиграете от опыта каждого, если все они будут знать предысторию проекта. «Необходимость знать» — это не подход, который мы должны применять в цифровых проектах.

3. Убедитесь, что вы включили личное время с пользователями

Большая часть каждого этапа открытия должна приходиться на встречи с пользователями.Еще раз, это то, что должно испытать как можно больше членов вашей команды. Если они не могут присутствовать лично, убедитесь, что они посмотрели хотя бы некоторые из записанных интервью.

Не полагайтесь только на статистику или персонажей, чтобы понять пользователя. Они не позволяют вам общаться с пользователями и их потребностями.

4. Поговорите со всеми заинтересованными сторонами

Этап обнаружения может оказаться неоценимым в выявлении потенциальных проблем, которые могут сорвать проект в дальнейшем.Один из наиболее ярких примеров этого — недовольные заинтересованные стороны, которые на полпути бросаются в сборку и выражают недовольство.

Однако этого можно избежать, если мы поговорим со всеми заинтересованными сторонами на этапе обнаружения. Обязательно определите скрытых влиятельных лиц и полностью поймите их точку зрения до начала работы.

5. Сделайте Discovery отдельным проектом с четкими результатами

Если вы попытаетесь добавить фазу открытия в начало проекта, это может показаться задержкой.Но если он сам по себе станет небольшим проектом с четко определенными конечными результатами, его можно будет рассматривать как более приемлемый.

Это особенно верно, если вы являетесь сторонним агентством. Открытие проекта — это возможность для нового клиента испытать рабочие отношения с вами при минимальных вложениях. Если определены конечные результаты, клиент может обратиться к другому поставщику в конце фазы обнаружения, если он будет недоволен и его положение не ухудшится.

Я часто рекомендую совмещать этап открытия с некоторым начальным прототипом, поскольку прототип — это осязаемый продукт, который может принять клиент.

См. Также — Прототипирование: зачем беспокоиться и с чего начать? Окончательное введение

за пределами функциональной спецификации

Настоящая ценность фазы открытия состоит в том, что она выводит нас за пределы функциональной спецификации. Он предоставляет контекст, который, в свою очередь, побуждает команды более творчески подходить к решению бизнес-задач и потребностей пользователей.Спецификация определяет и ограничивает. Фаза открытия дает возможность и информирует.

Land Rover Discovery 2018 Цены, обзоры и фотографии

Обзор Land Rover Discovery 2018

Является ли Land Rover Discovery 2018 хорошим подержанным внедорожником?

Land Rover Discovery 2018 — достойный роскошный внедорожник среднего размера. Однако его низкий прогнозируемый рейтинг надежности вызывает разочарование, и этот Land Rover на самом деле не предлагает ничего, чего нельзя было бы получить от конкурентов, кроме его ценимых внедорожных способностей.

Discovery 2018 имеет ряд преимуществ:

• Феноменальная проходимость
• Большой пробег с турбодизельным двигателем
• Просторная кабина и много грузового отсека
• Доступны сиденья третьего ряда для взрослых

У этого внедорожника тоже есть слабые места:

• Рейтинг надежности ниже среднего
• Динамика движения по бездорожью уступает конкурентам
• Ужасный пробег с базовым двигателем
• Нет Apple CarPlay или Android Auto
• Немного физических элементов управления информационно-развлекательной системой

Почему нам можно доверять

Наша цель — предоставить вам всю необходимую информацию, чтобы сделать покупку автомобиля легким делом.Все, что вам нужно знать об этом автомобиле, вы найдете в нашем всеобъемлющем обзоре Land Rover Discovery. Он сочетает в себе конкретные данные (например, прогнозируемые рейтинги надежности, результаты краш-тестов и размеры грузового отсека) с профессиональными оценками из 14 автомобильных источников.

U.S. News & World Report изучает автомобили, грузовики и внедорожники с 2007 года, а наша команда Best Cars имеет более 75 лет опыта в автомобильной промышленности. Мы заботимся об автомобилях, но больше заботимся о том, чтобы давать полезные советы потребителям.Для обеспечения нашей беспристрастности рекламой занимается независимая сторона, а наша редакционная группа не принимает дорогие подарки от автопроизводителей.

Сколько стоит Land Rover Discovery 2018 года?

Судя по объявлениям о Land Rover Discovery 2018 на нашем сайте, средняя цена составляет 61 200 долларов. Цены варьируются от 52 000 до 73 000 долларов США и зависят от состояния, пробега, характеристик и местоположения автомобиля.

Лучшие предложения по подержанным автомобилям »

Сколько стоит владеть Land Rover Discovery 2018?

Планируемые пятилетние затраты Discovery 2018 на газ, страхование, ремонт и техническое обслуживание составят около 31 180 долларов США, или 6 236 долларов США в год.Это немного ниже среднего для роскошного внедорожника среднего размера.

Что лучше: подержанное или новое открытие?

В 2019 году Land Rover добавил функции безопасности, такие как помощь в удержании полосы движения, предупреждение о перекрестном движении сзади и автоматический дальний свет фар, в список стандартных функций Discovery. Также новым стандартом является внутренняя дверь багажного отделения с электроприводом (открывая главные ворота, вы можете опустить внутреннюю часть, как заднюю дверь пикапа). Многие из этих функций были доступны в более старых моделях, поэтому вы можете найти подержанный Discovery с аналогичным оснащением, который стоит дешевле.

Подробнее о новом Land Rover Discovery »

Компания Land Rover представила Discovery 2017 модельного года. В 2018 году 10-дюймовый сенсорный экран стал стандартом, стал доступен проекционный дисплей, а турбодизельный двигатель стал доступен для всей линейки. Если эти обновления для вас не важны, рассмотрите вариант Discovery 2017 года, который, вероятно, будет стоить дешевле.

Сравните Discovery 2017, 2018 и 2019 »

Лучшие предложения по новым автомобилям »

Лучшие предложения по аренде новых автомобилей »

Насколько надежен Land Rover Discovery 2018?

Land Rover Discovery 2018 имеет прогнозируемый рейтинг надежности ниже среднего — 2.5 из пяти от J.D. Power.

Подробнее о надежности Discovery »

2018 Land Rover Discovery отзывает

На момент написания есть один отзыв Land Rover Discovery 2018 года:

• Возможна неисправность автоматического экстренного торможения

Перед покупкой любого подержанного автомобиля убедитесь, что все отзывы были рассмотрены.

См. Дополнительную информацию об отзывах о безопасности Land Rover Discovery »

Какой б / у вариант отделки салона Land Rover Discovery мне подходит?

Discovery выпускается в трех комплектациях: SE, HSE и HSE Luxury.Хорошо оборудованная базовая модель — отличный выбор. Поскольку Land Rover предлагал несколько пакетов и опций для него, когда он был новым, вы можете найти обновленную комплектацию SE за меньшие деньги, чем некоторые комплектации более высокого уровня.

• Land Rover Discovery SE: SE поставляется с кожаной обивкой, передними сиденьями с электроприводом, регулируемыми в 12 направлениях, 10-дюймовым сенсорным экраном, точкой доступа Wi-Fi, навигацией, стереосистемой с 10 динамиками, Bluetooth и панорамный люк на крыше, двухзонный автоматический климат-контроль, бесключевой доступ и дверь багажного отделения с электроприводом громкой связи.Стандартные средства помощи водителю включают в себя чувствительные к дождю дворники, задние датчики парковки и камеру заднего вида. Доступные функции включают подогрев рулевого колеса, подогрев сидений переднего и второго ряда, сиденья третьего ряда, адаптивную пневматическую подвеску, систему Terrain Response 2 и двухскоростную раздаточную коробку. Доступные расширенные функции безопасности включают предупреждение о лобовом столкновении, автоматическое экстренное торможение, адаптивный круиз-контроль, мониторинг слепых зон, предупреждение о перекрестном движении сзади, монитор сонливости водителя и распознавание дорожных знаков.
• Land Rover Discovery HSE: модели HSE имеют внутреннюю дверь багажного отделения с электроприводом, спутниковое радио, HD-радио, аудиосистему Meridian с 10 динамиками, USB-порты второго ряда, передние датчики парковки и трехзонный автоматический климат-контроль. Дополнительные доступные функции включают развлекательную систему на задних сиденьях, проекционный дисплей, парковочную камеру на 360 градусов, четырехзонный автоматический климат-контроль, вентилируемые сиденья переднего и второго ряда и сиденья третьего ряда с подогревом.
• Land Rover Discovery HSE Luxury: Высококачественная HSE Luxury основана на отделке HSE с модернизированной кожаной обивкой, передними сиденьями с электроприводом, регулируемыми в 16 направлениях, системой объемного звучания Meridian с 14 динамиками, сиденьями в третьем ряду и адаптивная пневмоподвеска и двухступенчатая раздаточная коробка.Доступные функции, перечисленные выше, также доступны в этой отделке.

Посмотреть спецификации и характеристики Land Rover Discovery 2018 »

На что распространяется сертифицированная гарантия Land Rover на подержанные автомобили?

Land Rover предлагает сертифицированную программу подержанного автомобиля для автомобилей возрастом не более пяти лет и с пробегом менее 60 000 миль. Право на участие определяется начальной датой продажи автомобиля. Land Rover предлагает гарантию сроком на один год / неограниченное количество миль или двухлетнюю гарантию на 100 000 миль после истечения срока гарантии на новые автомобили сроком на четыре года / 50 000 миль на свои сертифицированные подержанные автомобили.Каждый CPO Land Rover должен пройти 165-балльную проверку. Могут быть доступны дополнительные преимущества, такие как буксировка, помощь на дороге и прерывание поездки. Чтобы узнать больше, прочтите страницу гарантии Land Rover.

Согласно нашему анализу, Land Rover

имеет довольно типичную для отрасли программу CPO, но некоторые люксовые бренды предлагают более надежные программы, такие как Infiniti, Audi и Lexus.

Посмотреть лучшие программы CPO »

Насколько безопасно открытие?

Ни Страховой институт безопасности дорожного движения, ни Национальное управление безопасности дорожного движения не проводили аварийных испытаний Land Rover Discovery 2018 года.

Стандартные расширенные функции безопасности:

• камера заднего вида
• парктроник задний

Доступные дополнительные функции безопасности:

• предупреждение о лобовом столкновении
• автомат экстренного торможения
• Контроль слепых зон
• Предупреждение о перекрестном движении сзади
• Распознавание дорожных знаков
• Ассистент удержания полосы движения
• Парковочная камера с объемным обзором
• адаптивный круиз-контроль

См. Оценки безопасности Discovery »

Land Rover Discovery 2018 в сравнении с конкурентами

Что лучше: Land Rover Discovery 2018 или Land Rover Range Rover Sport 2018?

Land Rover Range Rover Sport 2018 года — один из немногих одноклассников, которые могут посоревноваться с бездорожьем Discovery.По большей части эти два внедорожника похожи. У них есть несколько трансмиссий, хотя у Range Rover Sport также есть доступный V8, и у них есть аналогичные списки функций. Однако Discovery имеет преимущество. В нем гораздо больше грузового пространства и, что более важно для многих покупателей, он более доступен. В среднем Discovery стоит на 14 600 долларов меньше, чем Range Rover Sport.

Что лучше: Land Rover Discovery 2018 или Land Rover Discovery Sport 2018?

Land Rover Discovery Sport 2018 года — это роскошный компактный внедорожник, который по сути является уменьшенной версией Discovery.Оба являются опытными внедорожниками с высококлассными кабинами. Оба могут быть с пятью или семью сиденьями, хотя более крупный Discovery предлагает около 20 дополнительных кубических футов грузового пространства со всеми сложенными сиденьями. Land Rover Discovery Sport поставляется с двумя четырехцилиндровыми двигателями, но без V6. В среднем покупка Discovery Sport обойдется примерно на 23 100 долларов меньше, чем Discovery. Если вас не интересует дополнительное пространство более крупной Disco, эта разница в цене склоняет чашу весов в сторону Discovery Sport.

Сравните Discovery, Range Rover Sport и Discovery Sport »

2018 Discovery Performance

Как ведет себя Land Rover Discovery 2018 года?

Бензиновый двигатель заслуживает похвалы за то, что он обеспечивает достаточную мощность для большинства дорожных ситуаций, но действительно выделяется имеющийся дизельный двигатель с турбонаддувом.Несмотря на снижение мощности, его крутящий момент отлично подходит для бездорожья. Оба двигателя обеспечивают быстрое ускорение для автомобиля такого размера.

Для повседневной езды подвеска Discovery поглощает большинство дорожных недостатков, хотя это не так балует, как у нескольких конкурентов более высокого ранга. Этот внедорожник остается собранным на поворотах и ​​демонстрирует минимальный наклон кузова, но, опять же, несколько высокопоставленных участников делают больший упор на ходовые качества.

• Базовый двигатель: 340 л.с. с наддувом 3.0-литровый V6
• В наличии двигатель: Дизель с турбонаддувом мощностью 254 л.с., 3,0-литровый V6
• Трансмиссия: полный привод
• Трансмиссия: восьмиступенчатая автоматическая

Достаточно ли расходуется бензин у Land Rover Discovery 2018 года?

Модели, оснащенные V6 с наддувом, получают одни из худших оценок экономии топлива в классе роскошных среднеразмерных внедорожников. С другой стороны, показатели турбодизеля считаются одними из лучших.

• Бензиновый двигатель: 16/21 миль на галлон город / шоссе
• Дизельный двигатель: 21/26 миль на галлон

2018 Ленд Ровер Дискавери Бездорожье

Как и следовало ожидать от Land Rover, Discovery выделяется на бездорожье. Он хорошо оборудован для езды по песку, грязи или каменистым тропам благодаря стандартному полному приводу, управлению спуском с холма и системе Terrain Response, которая позволяет водителям переключать режимы в соответствии с различными условиями. Доступна система Terrain Response 2 с автоматической регулировкой, а также адаптивная пневматическая подвеска и двухступенчатая раздаточная коробка.

2018 Land Rover Discovery Буксировочная способность

При правильном оснащении Discovery может буксировать до 8 201 фунтов.

Подробнее о Discovery performance »

2018 Discovery Интерьер

Сколько людей использует сиденье Discovery 2018?

Discovery вмещает пять человек в два ряда, хотя его можно сконфигурировать так, чтобы удобно расположить семь человек в трех рядах.В отличие от многих трехрядных внедорожников, в третьем ряду этого автомобиля достаточно места даже для более высоких пассажиров. Материалы салона и качество сборки на высшем уровне, что не уступает флагману марки Range Rover.

Количество стандартных сидений:

• кожаная обивка
• Передние сиденья с механической регулировкой в ​​12 направлениях

Количество доступных сидений:

• Модернизированная кожаная обивка Windsor
• Передние сиденья с механической регулировкой в ​​16 направлениях
• Сиденья первого и второго ряда с подогревом и вентиляцией
• сиденья третьего ряда
• Сиденья третьего ряда с электроприводом складывания
• руль с подогревом
• Рулевое колесо с гидроусилителем

Сколько детских автокресел поместится в Land Rover Discovery 2018?

Для фиксации детских автокресел на подвесных сиденьях второго ряда есть два полных комплекта разъемов LATCH.Модели с сиденьями третьего ряда получают полный набор разъемов для обоих сидений. Страховой институт дорожной безопасности не тестировал эту систему на простоту использования.

2018 Land Rover Discovery Характеристики

Информационно-развлекательная система InControl в основном интуитивно понятна, несмотря на то, что в ней мало физических элементов управления, а сенсорный экран быстро реагирует на ввод. Одним из недостатков является то, что недоступны ни Apple CarPlay, ни Android Auto.

Дополнительную информацию см. В разделе Что такое Apple CarPlay? и что такое Android Auto?

• Стандартные информационно-развлекательные функции: информационно-развлекательная система InControl с 10-дюймовым сенсорным экраном, навигацией, точкой доступа Wi-Fi, Bluetooth, портом USB и стереосистемой с 10 динамиками
• Доступная информационно-развлекательная система Характеристики: стереосистема Meridian премиум-класса с 10 или 14 динамиками, спутниковое радио, HD-радио и развлекательная система для пассажиров на задних сиденьях
• Дополнительные стандартные функции: двухзонный автоматический климат-контроль , панорамный люк на крыше, запуск кнопки и бесключевой доступ без ключа
• Другие доступные функции: трехзонный автоматический климат-контроль , четырехзонный автоматический климат-контроль, проекционный дисплей и ключ активности Land Rover: водонепроницаемый браслет, который позволяет разблокировать внедорожник без брелока.

Посмотреть технические характеристики Land Rover Discovery 2018 »

Подробнее о Discovery Interior »

Land Rover Discovery 2018 Размеры

Грузовое отделение Land Rover Discovery

С поднятыми сиденьями второго ряда этот роскошный внедорожник имеет 45 кубических футов пространства.Складывание этих сидений дает максимум 82,7 кубических футов. Оба показателя выше среднего для роскошного внедорожника среднего размера. Задняя дверь с электроприводом входит в стандартную комплектацию. Также доступна функция под названием Intelligent Seat Fold, которая позволяет поднимать или опускать сиденья удаленно с помощью смартфона.

Эти габариты груза приведены для сравнения. Визуальный осмотр места для хранения вещей в любом автомобиле, который вы рассматриваете, ничем не заменит.

2018 Land Rover Discovery Длина и масса

• Длина: 16 футов 4 дюйма
• Снаряженная масса: от 4901 до 5066 фунтов
• Полная масса автомобиля: от 6592 до 6989 фунтов

Где был построен Land Rover Discovery 2018 года?

Land Rover построил Discovery 2018 в Великобритании.

(PDF) Проблемы обнаружения выпускных проектов в процессе разработки программного обеспечения

Международный журнал компьютерных приложений (0975 — 8887) Том 37– № 5, январь 2012 г.

20

с высоким качеством, по этой причине, в [11] было установлено, что

исследователей представили 8 задач, стоящих перед студентами в течение

разработки дипломных проектов. Эти проблемы были

заключены в зависимости от характера рабочей среды и

типа проектов.Кроме того, Johns-Boast и Flint [12],

представили исследование по подготовке подходящей среды для всех участников проекта

, которое улучшит результаты учащихся на основе

некоторых актуальных проблем в академической организации. Они

сообщили, что «мы улучшили результаты для всех

заинтересованных сторон: студентов, клиентов и преподавателей, и у нас

значительно снизили рабочую нагрузку участвующих ученых

, при этом получив улучшенную способность различать

между вклад студентов ».

С другой стороны, Дороти и Мики в своем исследовании [11]

изучали этот вопрос в контексте отдела информационных наук

и технологий (IST) технологического колледжа

подготовка студентов к карьере в сфере организационного обучения . Ожидается, что выпускники

смогут анализировать, проектировать, разрабатывать,

внедрять, оценивать и управлять системами обучения и

другими средами обучения.Их работа была сосредоточена на вкладе

структуры учебной программы и заключительных проектов в возможности трудоустройства

выпускников. Сначала были обсуждены два исследовательских вопроса:

: в какой степени окончательные проекты представляют

аутентичной организационной среды обучения? Во-вторых, до

, в какой степени конечные проекты представляют собой продукты интегрированных знаний и навыков учебной программы

?

Наше исследование сосредоточено на выявлении проблем, с которыми сталкиваются

выпускников в конкретной среде.Эта среда

включает в себя компьютерные факультеты Университета Кассим,

KSA. Человек, которого мы подразумеваем под системным аналитиком в этом исследовании

, является студентом последнего уровня. Проблемы системного анализа

в основном мешают студентам выпускных проектов

в прошлом году для получения степени бакалавра

информационных технологий или информатики. Выпуск

проектов — это настоящая проверка проблем, с которыми сталкиваются

студентов во время учебы в университете, поэтому первый шаг решения

— выявить проблемы.Тогда

будет легко решить и дать хорошие результаты для обучения.

2. ПРОБЛЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ

Проблема исследования сосредоточена на ряде

проблем, включая отсутствие знаний и способность

определять проблемы. Эти проблемы играют важную роль в

процессах сбоя в разработке информационных систем, в

компьютерных колледжах в Университете Кассим для

студентов последнего уровня.Эти проблемы появляются на этапе

предварительного исследования (технико-экономическое обоснование и требования системы

сбора), на этапе сбора данных и на этапе проектирования. Как

, а также этап документации, в дополнение к проблемам

, связанным с самим аналитиком, которые представляют важную и жизненно важную роль

в этом процессе, помимо этого, проблемы организации,

, такие как рабочая среда, окружающая разработчиков ,

, что отрицательно и положительно сказывается на стадиях развития

[13].

3. ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью данного исследования является выявление реальных проблем

, возникающих в течение жизненного цикла разработки проектов.

Разработчики представлены набором студентов бакалавриата

в Университете Кассим, Компьютерный колледж, включая

мальчиков и девочек.

4. ГИПОТЕЗЫ

Есть два типа допущений, которые навязываются; во-первых,

гипотеза нуля, что означает отсутствие статистически значимых различий между представлениями выборки

,

различных переменных.Во-вторых, наложение ненулевого значения

означает наличие статистически значимых различий между

представлениями выборки и различными переменными.

Цель проверки гипотезы — узнать, в какой степени

выборка представляет исследовательское сообщество и есть ли

статистически значимых различий между взглядами выборки

в зависимости от таких переменных, как пол, академическая квалификация

, сектор занятости и др.Так же как и для получения уровня статистической значимости

разницы между

представлениями образца, обозначенного символом (α), и его значение

часто не превышает (0,05). Это означает, что исследователь

подтверждает достоверность исследования на 95%.

Достигнутые результаты представляют исследовательское сообщество;

нет различий в представлении выборки в соответствии с

переменной исследования, все еще существует вероятность меньше или

равная 0.05 на наличие различий между

и

видами образца. Для измерения этих различий используются Т-тест

и тест дисперсии (ANOVA). Когда

уровень функции α меньше (0,05), он не может обобщить

результат для выборки и исследовательского сообщества, и

, когда уровень функции α больше, чем (0,05) ، в этом случае

он не может обобщить результаты на исследовательское сообщество

[14].

Таким образом, многие допущения развивались следующим образом:

Нет статистически значимых различий на уровне (0,05),

между восприятием студентами университетов проблем

анализа и разработки проектов со следующими переменными:

(а) Переменная, связанная с полом.

(b) Переменная академической квалификации (степень бакалавра).

(c) Переменная, представляющая тип анализа.

(d) Переменная, представляющая тип проекта.

5. ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЕ СООБЩЕСТВО

Включает большую выборку студентов, изучающих информатику и информатику.

Студенты, изучающие технологии. Эти студенты заканчивают курс бакалавриата

. Данные, собранные в течение двух семестров

с факультетов компьютеров в Университете Кассим,

KSA.

5.1 Выбор исследовательского сообщества

Исследовательское сообщество было выбрано по следующим

причинам:

1.Задачи этого исследования сосредоточены в первую очередь на

студентах факультетов компьютерных наук и информационных технологий

.

2. Определение проблем, которые мы хотим измерить. Степень присутствия

в этих департаментах и ​​в части

Королевства Саудовская Аравия

3. В исследовательскую выборку вошли пол, мужчины и женщины в возрасте

лет.

в более чем одном месте, и это даст возможность

узнать о различных взглядах на разные аспекты вопросника

.

5.2 Исследовательская выборка

Случайная выборка, выбранная из исследовательского сообщества,

в соответствии с научными методами, использованными в процессе отбора

, затем около (87) анкеты были распределены

, а количество полученных анкет

было около (72) листов.

5.3 Описание образца

Образец был распространен в Университете Кассим, колледж

Computer, группам студентов на факультете

компьютерных наук и информационных технологий.В выборку

были включены мужчины, занимающиеся компьютерными науками, и

Почему лекарства не помогли и что можно сделать для улучшения результатов

Резюме

Важной целью биомедицинских исследований является преобразование результатов фундаментальных исследований в полезные медицинские достижения. В области нейрофармакологии это требует понимания механизмов заболевания, а также влияния лекарств и других соединений на функцию нейронов. Мы надеемся, что эта информация приведет к новому или более эффективному лечению заболевания ЦНС.Несмотря на большой прогресс в нашем понимании структуры и функций ЦНС, открытие новых лекарств и их клиническая разработка для лечения многих заболеваний ЦНС были проблематичными. В результате программы открытия и разработки лекарств для ЦНС были подвергнуты значительным сокращениям и исключениям за последнее десятилетие. Хотя в последнее время наблюдается возрождение интереса к мишеням для ЦНС, эти прошлые изменения приоритетов фармацевтической и биотехнологической промышленности отражают несколько хорошо задокументированных реалий.Лекарства для ЦНС в целом имеют более высокую частоту неудач, чем препараты, не влияющие на ЦНС, как доклинически, так и клинически, а в некоторых областях, таких как основные нейродегенеративные заболевания, частота клинических неудач для лечения, модифицирующего болезнь, составляет 100%. Время разработки лекарств для ЦНС значительно дольше для тех лекарств, которые одобрены, и более длительный нормативный обзор после разработки. В этом введении мы рассматриваем некоторые причины неудач, очерчивая научные и технические реалии, некоторые из которых уникальны для ЦНС, которые способствовали этому.Мы сосредоточимся на основных нейродегенеративных расстройствах, которые затрагивают миллионы людей, привлекают большинство заголовков, но при этом добились наименьшего успеха. Мы предложим некоторые изменения, которые в сочетании с подходами, обсуждаемыми в остальной части этого специального тома, могут улучшить результаты будущих усилий по открытию и разработке лекарств, нацеленных на ЦНС.

Ключевые слова: Клинические испытания ЦНС, разработка лекарств для ЦНС

1.1 Введение

Частота неудач для новых лекарств, нацеленных на важные заболевания центральной нервной системы (ЦНС), очень высока по сравнению с большинством других областей открытия лекарств, факт, отраженный в многие программы фармацевтических компаний по ЦНС были расформированы или значительно сокращены (Abbott, 2011; Miller, 2010).Это наиболее очевидно в случае лекарств, которые пытаются изменить течение заболевания или состояния (лекарственные средства, модифицирующие заболевание), и особенно остро проявляется в области нейродегенеративных заболеваний (NDD). Во многих случаях лекарственные средства, оказавшие очевидное действие, представляют собой паллиативные методы лечения, которые оказывают умеренное воздействие на симптомы заболевания и не оказывают заметного воздействия на прогрессирование заболевания.

От любого заболевания сложно подобрать эффективные и безопасные лекарства. Открытие и разработка успешного лекарственного препарата зависит от очень детального знания механизмов основного заболевания и успешного перехода от идентификации кандидата к дизайну клинического исследования.Фармацевтическая промышленность (по всем правильным причинам) жестко регулируется, и это одна из немногих отраслей, где, несмотря на вложения большого количества капитала и времени, большинство усилий заканчиваются полным провалом. В то время как другие отрасли, такие как авиастроение, также регулируются на определенном уровне, результатом такой проверки редко бывает полностью непригодный для использования самолет или необратимый отказ в разрешении на продажу нового самолета. Мы достаточно разбираемся в физике полета, чтобы гарантировать, что самолеты будут летать, а повторяющийся процесс с регуляторами гарантирует, что они летают безопасно.При открытии и разработке новых лекарств это не является достоверным: у нас нет a priori причин ожидать, что мы сможем вмешаться с фармацевтическими агентами при любом заболевании, и никогда нельзя быть уверенным, что лекарство будет одобрено для лечения. маркетинг.

Почти чудесным образом при многих типах болезней такие усилия оказались очень успешными, хотя в очень немногих случаях фармацевтическое лечение можно считать лекарством. Откровенно говоря, некоторые области заболеваний оказались более поддающимися лечению, чем другие, и почти все другие области легче, чем нацелить на многие типы заболеваний ЦНС.Например, противоинфекционные агенты нацелены на организмы, которые являются чужеродными захватчиками в наших конкретных внутренних экосистемах, предоставляя практически неограниченные возможности новым и эффективным агентам для уничтожения патогенов, сохраняя при этом наши собственные клетки. Быстрый прогресс в открытии и разработке жизненно важных лекарств в таких областях, как ВИЧ / СПИД и другие вирусные заболевания, демонстрирует, что при наличии достаточного сотрудничества между соответствующими государственными учреждениями, академическими кругами и фармацевтической / биотехнологической промышленностью и при давлении со стороны защитников интересов пациентов прогресс при таких заболеваниях может быть очень быстрым и эффективным (Fauci, 2003; Hardy, 1994).То же самое, вероятно, будет верно в отношении устойчивости к антибиотикам и паразитарных заболеваний в ближайшем будущем, просто потребуется политическая воля, чтобы сделать это в более широком масштабе, и новые модели для возмещения инвестиций для краткосрочного лечения или лечения, нацеленного на страны третьего мира. когорты пациентов. Хотя эти типы совместных усилий также хорошо окупились в других областях, таких как рак и болезни сердца, до сих пор они не привели к эффективному лечению многих основных расстройств ЦНС. Однако у них — это , и есть все основания для оптимизма.

Для всех областей заболеваний существует несколько общих требований к разработке и внедрению успешных усилий по открытию новых методов лечения. Естественное течение болезни или состояния должно быть хорошо изучено. Необходимо идентифицировать потенциальную молекулярную мишень и выдвинуть проверяемую гипотезу относительно роли новой молекулярной мишени в возникновении или улучшении болезненного состояния или состояния. Необходимо создать модель заболевания, которая, как считается, имеет прогностическую достоверность для использования в доклинических испытаниях и включает индукцию заболевания или механистически связанного заболевания у животных или in vitro. Должна быть запущена направленная программа для генерации молекул для тестирования. Если идентифицирована молекула-кандидат, которая удовлетворяет ряду доклинических критериев, таких как дозозависимая эффективность в модели (ах), метаболическая стабильность и достаточная степень безопасности для животных при кратных предполагаемых терапевтических дозах, можно принять лекарство-кандидат. в тщательно разработанные и строго регулируемые клинические испытания для определения его безопасности и эффективности. Первоначально безопасность кандидата в лекарство проверяется на здоровых людях, а затем и на людях с этим заболеванием.Если продемонстрирована более высокая эффективность в контексте конкретного заболевания, чем риски, связанные с лекарством, оно может быть одобрено и, в конечном итоге, продано и предоставлено пациентам.

Эти шаги были выполнены при разработке лекарств, действующих на ЦНС, но уровни клинических неудач выше, чем в других терапевтических целевых областях, чаще всего из-за отсутствия каких-либо значительных доказательств клинической эффективности. Хотя лекарства часто терпят неудачу, прежде чем понять, насколько они эффективны, именно неудача из-за отсутствия эффективности является наиболее неприятной, дорогостоящей и приводит к наибольшей вероятности отступления от цели заболевания.Это происходит неоднократно, несмотря на кажущиеся адекватными и уместными доклинические данные, демонстрирующие, что кандидаты должны хорошо работать и иметь, по-видимому, адекватные пределы клинической безопасности. Никто не принимает решение продвигать лекарство в очень дорогие и трудоемкие клинические испытания легкомысленно. Хотя были некоторые очевидные ошибки, обычно основанные на предположениях, которые позже оказались ошибочными, доклинические пакеты, используемые для продвижения лекарств для ЦНС в клинику, столь же убедительны и хорошо выполнены, как и пакеты для любой другой терапевтической области.Ясно, что есть серьезный разрыв, по крайней мере, в некоторых субдисциплинах ЦНС. Апостериорный анализ может указывать на определенные аспекты клинического испытания, которые могли способствовать отсутствию положительного сигнала, и такие анализы полезны и необходимы. Однако неудачи из-за недостаточной эффективности указывают на то, что в гипотезе могут быть серьезные недостатки. В результате отрицательные результаты могут иметь решающее значение для понимания того, как создавать успешные лекарства. Следовательно, отрицательные результаты следует публиковать, но зачастую их не публиковали (Hayes and Hunter, 2012; Jones, 2013).

2.1.1 Насколько серьезна проблема в области поражения ЦНС?

Для любого из нас, кто посвятил свою научную карьеру хотя бы периферийному участию в поисках лечения заболеваний ЦНС, не станет откровением узнать, что мы работаем в сложной и беспощадной сфере. Недавнее исследование Центра изучения разработки лекарственных средств Университета Тафтса указывало на часть набора проблем, которые мешают открытию и последующему развитию лекарств для ЦНС (Kaitlin, 2014).Они использовали данные, полученные в результате анализа программ разработки (клинических), связанных с 274 соединениями ЦНС и 1168 исследуемыми соединениями, не связанными с ЦНС, включая анализ времени утверждения, необходимого для 42 соединений ЦНС и 345 соединений, не связанных с ЦНС, в конечном итоге одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США. Управление по лекарствам (FDA). Исследование показало, что показатели успешности лекарств для ЦНС, определяемые как окончательное маркетинговое одобрение FDA, были менее половины показателей одобрения лекарств, не связанных с ЦНС, за период 1995–2007 гг. (6,2% против 13.3% соответственно). Кроме того, время до утверждения после подачи заявки на коммерческое использование препаратов для ЦНС, которые были в конечном итоге одобрены , было на 31% дольше, чем для препаратов, не связанных с ЦНС (19,3 месяца против 14,7 месяцев, соответственно; период времени, выбранный для выборки, составлял 1999 г. -2013). Исследование также показало, что среднее время разработки было больше, а количество препаратов для ЦНС, получивших приоритетное рассмотрение FDA, было значительно ниже по сравнению с препаратами, не влияющими на ЦНС. Эти данные, хотя и важны, не могут передать полную картину неэффективности лекарственных препаратов, нацеленных на ЦНС.Большинство успехов в ЦНС, которые составляют этот набор данных, связаны с дополнительными терапевтическими вмешательствами в областях, где был хотя бы ограниченный успех, таких как некоторые психические заболевания, и являются либо лекарствами « я тоже », либо несколько новыми лекарствами для проверенных целей и поддающихся лечению состояний. (Конн и Рот, 2008; Кайзер, Фенг, 2015; МакГонигл, 2014; Сукофф Риццо и др., 2013). Нет ничего плохого в том, чтобы открывать все более лучшие лекарства для старых целей; на самом деле это отличная вещь.Однако он ничего не делает для большого количества заболеваний ЦНС, таких как хронические NDD, для которых не существует лечения, изменяющего болезнь, несмотря на предыдущие крупные доклинические и клинические программы (Berk and Sabbagh, 2013; Broadstock et al., 2014; Станция и Тропепи, 2011). Это также делает ситуацию более радужной, чем она есть на самом деле.

2.1.2 Устранение симптомов, а не причин нейродегенеративных заболеваний

За несколько десятилетий мы достигли значительных успехов в наших знаниях в области основных нейробиологии, включая нейрофармакологию, однако лечение симптомов, а не причин характеризует большинство фармацевтических подходов к ЦНС.Например, большинство методов лечения боли уменьшают ощущение, но не оказывают длительного воздействия на причину аберрантного ощущения. При острой боли это приемлемо, потому что причина устраняется самостоятельно из-за заживления, но при хронической и невропатической боли, когда лекарство удаляется, боль возвращается. При психических расстройствах лечение симптомов может быть очень эффективным, даже если оно сопровождается серьезными побочными эффектами, но, опять же, если лечение прекращается, симптомы болезни почти всегда повторяются без уменьшения.Таким образом, при отсутствии других методов лечения такие препараты необходимо принимать пожизненно. В обеих областях тот факт, что лекарства лечат симптомы, но не влияют на процесс заболевания, был бы нормальным, если бы у лекарств было мало побочных эффектов, влияющих на качество жизни или приверженность к лекарствам, если бы у них были какие-либо побочные эффекты, они не имели потенциала злоупотребления, не часто вызывали тахифилаксию или другие формы. лекарственной устойчивости, и не были экономически сложными для людей или систем здравоохранения. Конечно, все эти вопросы применимы к той или иной степени (Eisenberg and Suzan, 2014; Gøtzsche et al., 2015; Шуг и Годдард, 2014; Учида и Мамо, 2009).

Наихудшие результаты (в тех областях, где были предприняты программы) наблюдаются при основных хронических NDD, включая болезнь Паркинсона (PD), болезнь Альцгеймера (AD) и нервно-мышечные расстройства, включая боковой амиотрофический склероз (ALS; болезнь Лу Герига) . При этих расстройствах широко распространенная дегенерация (гибель) нейронов (AD) или более целенаправленная гибель определенных популяций центральных клеток (PD и ALS) приводит к усилению дисфункции у людей и, в конечном итоге, к смерти.В настоящее время все одобренные методы лечения этих заболеваний являются паллиативными. Было одобрено симптоматическое лечение этих хронических NDD: к ним относятся дофаминергические модуляторы при БП (Henchcliffe and Severt, 2011; Radad et al., 2005), холинергические препараты (Birks et al., 2015; Doody et al., 2012), возбуждающие средства. аминокислотный модулятор (Olivares et al., 2012; Plosker, 2015), а недавно и комбинация двух подходов (Greig, 2015) для AD, и соединение, которое оказывает некоторое влияние на прогрессирование симптомов ALS (Miller et al., 2012; Вагнер и Ландис, 1997). Однако, насколько нам известно, и в той степени, в какой это было протестировано клинически, эти подходы обеспечивают облегчение симптомов или, как в случае с Rilutek ^® (Miller et al., 2012), продлевают жизнь на несколько месяцев при БАС ( очень быстро прогрессирующее заболевание), но функция пациентов продолжает ухудшаться без видимого изменения наклона. Поскольку это безжалостные, продолжающиеся процессы дегенеративного заболевания, установленные терапевтические механизмы зависят от увеличения некоторого аспекта оставшейся схемы до временно, восстанавливают определенную степень функции.Когда оставшиеся контуры значительно уменьшаются, их эффективность исчезает.

2.1.3 Подходы к лечению инсульта и черепно-мозговой травмы

Еще одна область, в которой был достигнут незначительный прогресс, несмотря на многолетний поиск эффективных методов лечения, — это острые NDD, включая инсульт (тромбоэмболический или ишемический инсульт и геморрагический инсульт). инсульт, закупорка или кровотечение, соответственно) (Besancon et al., 2008; Cook and Tymianski, 2011; Fisher and Stroke Therapy Academic Industry, 2003; Fisher et al., 2009; Grupke et al., 2015; Kidwell et al., 2001) и черепно-мозговой травме (TBI) (Agoston, Risling, 2012; Park et al., 2008; Stein et al., 2015). Эти условия интенсивно изучались и нацеливались, начиная с 1970-х годов, в результате чего в 1990-х и 2000-х годах было проведено множество крупных клинических испытаний. Это особенно верно в отношении ишемического инсульта, когда как академические круги, так и фармацевтическая промышленность считали, что имеется достаточно информации для продолжения, и где была значительная ранняя уверенность в успехе (Hazell, 2007; Kidwell et al., 2001; Мьюир и Лис, 2003 г .; Young et al., 2007). Инсульт — это в первую очередь заболевание пожилых людей и вторая ведущая причина смерти в мире (немного меньше в развитых странах), при этом примерно половина всех больных инсультом умирает в течение первого года (Feigin and Lawes, 2003). ЧМТ поражает молодых гораздо чаще, чем инсульт, и поэтому приводит к гораздо более длительным периодам нетрудоспособности и реабилитации (Roozenbeek et al., 2013; Werner and Engelhard, 2007). Хотя эти состояния различаются по своим ближайшим причинам, инфаркту головного мозга, разрыву внутричерепных сосудов или другим формам повреждения нейронов, их последствия, консолидация и ухудшение функции пациента, как полагают, имеют схожие основные механизмы.Развитие гипотез было сосредоточено на отсроченной эксайтотоксической смерти нейронов (Aarts et al., 2003; Hazell, 2007; Werner and Engelhard, 2007), опосредованной аномальным высвобождением нейротрансмиттеров (возбуждающие аминокислоты; EAA), вызванным инсультом, и приводящей к токсические внутриклеточные уровни кальция (Ca ²⁺ ) привели к впечатляющему количеству сложных и крупных (очень дорогих) клинических испытаний, в которых проверялся ряд гипотетических нейропротекторных механизмов, особенно при церебральном инфаркте (Cheng et al., 2004; Кук и Тимянски, 2011; Фейерштейн и Чавес, 2009; Гладстон и др., 2002; Grupke et al., 2015). На сегодняшний день ни один нейропротекторный препарат не продемонстрировал достаточных клинических доказательств эффективности.

Был один успешный класс лекарств в этой области, и это лекарство, изменяющее болезнь. Однако его успех не связан с каким-либо конкретным механизмом ЦНС (это был класс сердечно-сосудистых препаратов), и он не защищает нейроны, когда на них воздействуют. В случае блокады сосудов головного мозга при ишемическом инсульте блок часто можно растворить с помощью так называемых препаратов, разрушающих тромбы, таких как тканевый активатор плазминогена (tPA; Alteplase; Activase _® ), при условии, что лекарство будет доставлено в течение нескольких часов ( хотя это окно может расширяться) (del Zoppo et al., 2009; Кидвелл и др., 2001; Квятковски и др., 1999). Однако многие пациенты не подходят для использования этого лечения, потому что они не могут получить лекарство вовремя, имеют сопутствующее кровотечение (которое может усугубиться лечением) или возникли некоторые необратимые повреждения, несмотря на лечение. В результате функция восстанавливается только у части пациентов. До сих пор попытки нацелить на события, вызывающие эксайтотоксическую смерть, распространяющуюся из центра области инсульта или травмы, не увенчались успехом (Cheng et al., 2004; Фишер и др., 2009; Гладстон и др., 2002; Grupke et al., 2015).

2.1.4 Рассеянный склероз представляет собой исключение

Был достигнут значительный успех с одним основным NDD, не входящим в вышеуказанную группу, рецидивирующим рассеянным склерозом (MS). При этом демиелинизирующем заболевании несколько классов одобренных лекарств могут фактически изменить прогрессирование и тяжесть заболевания (Castro-Borrero et al., 2012; Minagar, 2013). Причина этого поучительна. Рецидивирующий РС — это аутоиммунное заболевание (Hagemeier et al., 2012; Inglese, 2006; Кейзер, 1988; Lock et al., 2002), и подавление иммунного ответа и воспаления может быть довольно эффективным, хотя и не излечивающим. Таким образом, для одного хронического NDD четкое определение конкретного и подтвержденного механизма заболевания быстро привело к ряду эффективных методов лечения (Minagar, 2013).

3.1.1 Почему было так много отказов?

Даже на доклинической стадии труднее сделать выводы о заболевании ЦНС, которые можно было бы превратить в успешного клинического кандидата, чем в большинстве других областей.Мозг — это защищенный отсек (гематоэнцефалический барьер, или BBB) (Begley, 2004; Oby and Janigro, 2006; Pardridge, 2012), и проникновение молекул в ЦНС ограничено и требует особого внимания со стороны медицинских химиков и всего -животные фармакологи. Многие методы, обычно используемые для увеличения проникновения малых молекул в мозг, такие как увеличение липофильности, могут резко снизить растворимость, что приводит к трудностям с доставкой лекарств. Многие классы больших молекул, таких как пептиды и антитела, не смогут легко получить доступ к ЦНС без какой-либо формы вспомогательного транспорта (см. В другом месте в этом выпуске).Тем не менее, из всех причин клинической неэффективности лечения ЦНС, это наименее значимая исторически и редко приводила к клинической неудаче. За некоторыми исключениями, лекарства не участвуют в клинических испытаниях, если не удается продемонстрировать какой-либо механизм проникновения в ЦНС и если на животных моделях не достигается достаточный уровень в мозге. В нашем дальнейшем обсуждении того, почему программы по лекарствам для ЦНС терпят неудачу, мы предположим, что неудачные лекарства прошли все доклинические требования для поступления в клинику.

Определенные факторы могут вызвать клиническую неэффективность лекарств в любой области заболевания, и ЦНС не является исключением.К ним относятся неприемлемый фармакокинетический (ФК) профиль у людей. Хотя существует множество доклинических моделей ПК с разумной прогностической достоверностью, могут возникнуть неожиданные метаболические различия, которые могут вызвать отмену препарата-кандидата. Обычно это обнаруживается на ранней стадии разработки, если только на заключительной стадии разработки не участвует популяция субъектов, которые исторически не включались в оценку безопасности у здоровых добровольцев или в первоначальную оценку у субъектов с заболеванием.К таким группам населения относятся женщины, престарелые или хронически больные, и, особенно в случае женщин, этот фактор привел к изменениям в исследованиях и клинических испытаниях в масштабах всей отрасли.

Еще одним общим фактором для разных областей болезни является проблема как прогнозируемой, так и возникающей токсичности. Все препараты оцениваются на предмет безопасности, и критерий для принятия решения о том, является ли профиль токсичности приемлемым, будет включать тщательную и постоянную оценку соотношения риск / польза. Уровни приемлемого риска выше при заболеваниях, при которых исход лечения тяжелый и не существует эффективного стандартного лечения.Это особенно верно, когда режим приема лекарств ограничен по времени, и субъект может выздороветь и получить облегчение от болезни после прекращения лечения. Многие онкологические методы лечения, даже самые последние виды иммунотерапии, могут быть высокотоксичными, но в случае успеха болезнь находится в стадии ремиссии, и лечение завершается, по крайней мере, на время. Можно даже отметить смертельные случаи, связанные с лечением, но лекарство может быть одобрено, если польза для населения превышает индивидуальный риск. Поскольку ЦНС определяет каждый аспект нашей личности и контролирует все поведение, побочные эффекты, даже если они не отражают токсичность в обычном смысле, могут положить конец разработке препарата, если они вызывают серьезную неврологическую или поведенческую дисфункцию или если пациенты не будут принимать их.

Иногда неполное знание естественной истории болезни в сочетании со страхом побочных эффектов и даже коммерческими опасениями по поводу возмещения расходов может способствовать клинической неудаче, которая в противном случае могла бы привести к успеху. В области ишемического инсульта накопились данные о том, что площадь пораженного мозга продолжает увеличиваться еще долгое время спустя 3–4 дня после инсульта, что первоначально предполагалось (Copen et al., 2001; d’Esterre et al., 2012; Dyker и Lees, 1998; Fisher, Bastan, 2012; Lord et al., 2015; Маркус и др., 2003; Нур и Либескинд, 2014; Quast et al., 1993). Тем не менее, некоторые важные показатели прогрессирования инсульта кажутся стабильными к 2–3 дням, а профили побочных эффектов некоторых классов потенциальных лекарств от инсульта, таких как антагонисты ЕАА, были сочтены проблематичными; Политика возмещения расходов в то время также ограничивала пребывание пациентов с инсультом в стационаре 72 часами. Многие испытания инсульта проводились с лекарством, вводимым не более 72 часов и в более низких дозах, чем это могло быть полезно.Эти испытания, которые были подкреплены многообещающими доклиническими данными, не увенчались успехом, и мы не знаем, имели бы ли более длительное лечение или более высокие дозы, которые увеличили бы затраты на неотложную помощь в исследовании (и лечение, если оно было одобрено), другие и более благоприятный исход (Cheng et al., 2004; Donnan, 2008; Fisher, 1999; Fisher and Stroke Therapy Academic Industry, 2003; Fisher et al., 2009; Gribkoff et al., 2001; Grupke et al., 2015; Hazell, 2007).

3.1.2 Поиск моделей на животных может быть проблемой

Другой распространенной причиной неудач является отсутствие моделей на животных, обладающих прогностической достоверностью (предсказывающих эффективность человека), несмотря на некоторую, возможно, даже высокую степень достоверности лиц (воссоздание фенотип заболевания или механистическая связь с заболеванием).Это, вероятно, наиболее часто упоминаемая причина неэффективности препаратов для ЦНС в клинике. Независимо от того, является ли неудача результатом неадекватной модели заболевания или плохого преобразования результатов модели в дизайн клинического исследования, это ключевая, возможно, даже серьезная проблема в трансляционных исследованиях ЦНС.

Оглядываясь назад на то, какие модели животных оказались полезными, можно увидеть некоторые удивительные морщины. Учитывая низкую достоверность лица и конструктивную достоверность большинства животных моделей нейропсихиатрических состояний (т.е. действительно, что представляет собой депрессию, тревогу или психоз животных и как их измерить?), можно было бы подумать, что прогностическая валидация моделей этих заболеваний / состояний будет маловероятной. Тем не менее, некоторые модели психических заболеваний на животных, хотя и далекие от совершенства, привели к открытию большого количества эффективных лекарств (Kaiser and Feng, 2015; Nestler and Hyman, 2010; O’Neil and Moore, 2003; van der Staay et al. al., 2009; Weiner et al., 2000; Willner, 1984; Willner, 1986; Willner, 1991).Очевидно, что эти животные модели затронули механизмы, которые также задействованы в их человеческих аналогах. И наоборот, модели хронической боли, ишемического инсульта, ЧМТ и большинства хронических NDD, несмотря на то, что фактически включают в себя оскорбления и генетические манипуляции, которые создают условия , имитирующие многие аспекты их аналогов человеческих болезней, редко оказывались предсказуемыми до этого момента (Bird and Parlee, 2000; Branchi et al., 2003; Cernak, 2005; Gamzu, 1985; le Bars et al., 2001; McGonigle, 2014; Petters and Sommer, 2000; Tordjman et al., 2007; Виндиш, 2014). Некоторые примеры стали классическими случаями того, как совершенно хорошие данные исследований могут стать бессмысленными без информации о различиях между людьми и животными. Неудача антагонистов рецептора нейрокинина (NK1) в испытаниях боли на людях, вероятно, является одним из таких случаев (Boyce and Hill, 2004). Хроническую и невропатическую боль чаще всего лечат нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или, в более серьезных случаях, опиатами. Поскольку оба класса лекарств могут иметь серьезные побочные эффекты при длительном применении, все еще очень желательны более безопасные и эффективные обезболивающие.

Большинство хронических NDD оказались проблематичными, и на сегодняшний день пациенты невосприимчивы к лечению, изменяющему заболевание. Однако для всех этих болезней были созданы животные модели с очевидной достоверностью лица. Для БА и БАС эти модели почти всегда включают тестирование новых лекарств на животных, которые выражают мутации, связанные с заболеванием человека (Dal Canto and Gurney, 1995; Fisher and Bastan, 2012; Games et al., 1995; Gotz et al., 2004). ; Spiers, Hyman, 2005; Van Dam, De Deyn, 2011).Для AD они включают мутации, которые изменяют процессинг амилоидных или тау-белков, так что животные экспрессируют AD-подобные бляшки β-амилоида, тау-клубков или обоих. Это установленные биомаркеры ЦНС БА у людей, и если они вызывают заболевание, они должны вызывать поведенческие последствия, имитирующие БА у человека (когнитивная дисфункция), а должен, предсказывать, когда лекарства будут работать у людей. В небольших популяциях, экспрессирующих определенные мутации, эти генные продукты, измененные мутацией, должны играть роль в заболевании, по крайней мере, у этих людей.То, что это еще не сработало, несмотря на десятилетия программ лекарств, нацеленных на накопление токсичного β-амилоида, поэтому кажется загадкой.

3.1.3 Лечение биомаркера может не лечить болезнь

Так почему же животные модели, подобные рассмотренным выше, не работают для прогнозирования эффективности у человека? Что ж, по крайней мере, в некоторых случаях это так, в зависимости от того, означает ли «работа» влиять на исход болезни или влиять на биомаркер. Мышиные модели AD экспрессируют человеческие мутации, которые, как считается, связаны с заболеванием.У этих мышей с БА развиваются высокие уровни амилоидсодержащих бляшек, и лекарства, предназначенные для снижения количества токсичного β-амилоида, действительно делают именно это. Реальная проблема с моделями мышей с БА продемонстрировала, что зависимое от мутаций увеличение β-амилоида приводит к поведенческому фенотипу, который напоминает ослабляющее действие БА на когнитивные функции, или что обращение вспять накопления β-амилоида приводит к его улучшению (Windisch , 2014). Недавно когнитивный нейроповедник Грег Роуз резюмировал это как модель, лишенную во всех основных отношениях какой-либо последовательной связи с болезнью, которую она должна имитировать (Rose et al., 2015). Он предполагает, что, поскольку существует очень слабая корреляция между накоплением β-амилоида в бляшках и поведенческими эффектами в этих моделях, необходима модель, основанная на потере и дисфункции клеток, а не на образовании бляшек. Это мнение подтверждается недавними клиническими данными о препарате, уменьшающем образование бляшек (бапинеузумаб Elan / Johnson & Johnson / Pfizer). Этот препарат не прошел клинических испытаний на поздних стадиях, но у субъектов с БА, получавших препарат, уровни β-амилоида были снижены, отложение бляшек и фосфорилированный тау-белок был снижен, все предполагаемые важные биомаркеры БА (Panza et al. ., 2014; Salloway et al., 2014; Веллас и др., 2013). Во многом такое же отсутствие взаимосвязи между эффективностью на животных моделях и людях наблюдалось при БАС (Benatar, 2007; Scott et al., 2008).

Давно известно, что амилоидные бляшки, иногда на высоком уровне, существуют в мозге многих пожилых людей, у которых нет когнитивных нарушений (Aizenstein et al., 2008; Dickson et al., 1992). Таким образом, независимо от причины (причин) БА, модель когнитивных нарушений на животных из-за ускоренного старения или какая-либо другая модель, основанная на потере клеток в соответствующих регионах, может иметь лучшую прогностическую достоверность.Как при БАС, так и при БА процент пациентов, чье заболевание может быть четко связано с семейной причиной, составляет менее 10%, при этом примерно 90% пациентов являются «спорадическими», то есть без известной причины. В моделях животных с БАС, которые действительно приводят к фенотипу заболевания, включающему нервно-мышечную дисфункцию и смерть, многие соединения дают заметные положительные эффекты, но все до сих пор не дали клинических результатов. Даже если животные модели, основанные на этих мутациях, предсказывали эффективность лекарств у генетически связанных пациентов, есть надежда, но нет уверенности, что они будут работать у подавляющего большинства субъектов с этими NDD.Поскольку проблема с препаратами для ЦНС заключается в том, что они часто действуют доклинически, но не могут продемонстрировать эффективность в клинике, это становится очевидным только постфактум и означает, что большинство моделей, ведущих к клинической недостаточности ЦНС, слишком терпимы или, как в случае Модели AD и ALS могут измерять неправильные вещи (или правильные вещи в неподходящее время).

4.1 Итак, как мы можем улучшить то, что мы делаем?

4.1.1 Лучшие модели на животных

В области терапии ишемического инсульта исходная модельная парадигма заключалась в использовании крыс, у которых было лекарство на борту во время инфаркта.Это было быстро признано имеющим небольшую прогностическую ценность, и в конечном итоге была разработана общая парадигма для лечения через 1-2 часа после окклюзии, обычно средней мозговой артерии (MCAO) у молодых взрослых крыс. Клинические испытания были разработаны для имитации этого, когда пациенты должны были быть включены в исследование в течение определенного времени после начала инсульта. Ни один из препаратов, обнаруженных и принятых в клинику с использованием этой или аналогичной парадигмы, не работал при ишемическом инсульте у человека (с оговоркой , ранее отмеченной , что лекарства не вводились в течение длительного времени для людей, поэтому неясно, могли ли они работать. ).В настоящее время существует общее мнение о том, что модели на животных могли быть разработаны лучше (Fisher, 1999; Fisher and Stroke Therapy Academic Industry, 2003; Fisher et al., 2009; Philip et al., 2009). Большинство инсультов происходит у пожилых людей, но использовались молодые взрослые животные. Использовались лизэнцефалические грызуны, а не гиренцефальные виды, такие как кошки и обезьяны, которые больше напоминают анатомию человека. Инсульт был идентичным по индукции, как по типу, локусу, так и по продолжительности в рамках исследования, в отличие от гораздо менее однородного случая с ишемическим инсультом у человека, и было мало или вообще не было попыток смоделировать сопутствующие заболевания, такие как высокое кровяное давление или диабет.Очевидно, что модели на животных должны занимать меньше времени и быть менее дорогими, чем клинические испытания на людях. Тем не менее, тестирование кандидата на лекарство от любого заболевания в серии моделей, каждая из которых менее терпима, чем предыдущая, и каждая более репрезентативна для человеческого заболевания и пациентов-людей, подлежащих лечению, с точки зрения возраста и других потенциальных факторов, таких как пол и репродуктивный статус. кажется разумным.

4.1.2 Лучшие гипотезы

Возможно, не менее важно, но более проблематично для эго, как в академических кругах, так и в фармацевтических лабораториях и залах заседаний, мы должны быть открыты для альтернативных механистических гипотез в трудноизлечимых заболеваниях, и мы должны использовать отрицательные клинические данные для обоснования будущих решений как доклинически, так и клинически.Нам необходимо создать доклинические модели, которые включают лучшую достоверность лица и альтернативные гипотезы, которые являются научно обоснованными, в доклинический путь и, в конечном итоге, в клинику. Даже если заключительные испытания, предпринятые для внедрения соединения или подхода в клинику, отнимают много времени и дороги, оно того стоит, как с медицинской точки зрения, так и с экономической точки зрения и , если такой подход лучше предсказывает поведение и эффективность препарата в клинических испытаниях. Хотя соединение для инсульта, которое оказалось эффективным при введении через 2 часа после начала MCAO у молодой крысы, может выглядеть многообещающим, когда мозг этих крыс исследуют гистологически через несколько дней, будут ли они по-прежнему выглядеть защищенными при осмотре через 2 недели или месяц. или через 6 месяцев? Хотя может быть непрактично проводить все тесты лекарства от инсульта на старых животных, особенно на гиренцефалиях, это может быть уместно на этапе принятия окончательного решения о непринятии решения.Компании могут отказаться от дополнительных затрат времени и средств, но если они хотят успеха в областях болезней, которые в настоящее время не обслуживаются или недостаточно эффективны с точки зрения эффективных лекарств, и они хотят снизить процент клинических неудач, им может потребоваться переосмыслить, как доклинические программы продвигать составы в клинику. Сроки должны быть менее важны, чем вероятность успеха.

Лучшие модели и лучшие лекарства могут появиться только в результате лучшего понимания процессов болезни и нового мышления о составе получаемых лекарств.В программах открытия лекарств ассоциация молекулярной мишени с заболеванием или гипотеза о том, как манипулирование другой мишенью может повлиять на процессы, приводящие к болезни, обычно в короткие сроки приводит к созданию высокопроизводительных скрининговых усилий, направленных на идентификация модуляторов цели. Это привело к открытию множества высокоэффективных модуляторов множества мишеней (рецепторов, ионных каналов, ферментов, аномального накопления или распределения белка). Провал последующих клинических испытаний убедительно свидетельствует о том, что, несмотря на всю выдающуюся работу, проделанную для выяснения механизмов заболевания, мы не понимаем многих из этих состояний так, как нам кажется.В частности, мы не до конца понимаем роль этих мишеней в нейронных системах, а также то, будет ли модуляция конкретной мишени, и только этой мишени, необходимой и достаточной для значительного воздействия на заболевание. Во многих случаях мы не знаем, как идеальная молекула должна взаимодействовать со своей мишенью и может ли ее модуляция привести к ожидаемым результатам. Мы склонны упрощать.

Мы (оба автора) долгое время работали над дальнейшим пониманием структуры и функции нейронных ионных каналов и внесли свой вклад в клонирование, экспрессию и модуляцию многих семейств этих белков и их дополнительных субъединиц (Brown and Kaczmarek, 2011 ; Чейни и др., 2001; Dworetzky et al., 1994; Грибкофф и др., 2001; Грибков, 2008; Джойнер и др., 1998; Качмарек, 2013; Ян и др., 2006; Чжан и Качмарек, 2015). Многие из этих каналов мутированы у людей и приводят к заболеванию ЦНС, и мы провели многочисленные исследования или предоставили инструменты, которые предполагают, что их модуляторы могут быть полезны при таких разнообразных заболеваниях, как ишемический инсульт и ЧМТ, нарушения слуха, эпилепсия и психические расстройства. замедление, среди прочего (Brown et al., 2010; Brown, Kaczmarek, 2011; Gribkoff et al., 1996; Грибкофф и др., 2001; Грибков, 2008; Strumbos et al., 2010; Ян и др., 2006). Однако мы и другие обнаружили, что, хотя канал может играть важную роль в определенном поведении, а мутация, связанная с заболеванием, может изменять некоторые характеристики, такие как его чувствительность к напряжению, просто находя соединение, которое восстанавливает напряжение — чувствительности мутантных каналов может быть недостаточно. Например, помимо регулирования потока ионов, многие каналы выполняют «непроводящие» функции и взаимодействуют с цитоплазматическими сигнальными молекулами, которые регулируют такие разнообразные процессы, как фосфорилирование белков, клеточная адгезия и трансляция белков (Kaczmarek, 2006; Pardo and Stuhmer, 2014) .Таким образом, причина заболевания может заключаться в нарушениях функций этих других каналов, а не просто в изменении зависимости от напряжения. Это соображение, вероятно, применимо ко многим классам мишеней для лекарственных средств.

4.1.3 Приближение к цели более чем с одного направления; Урок от Муковисцидоза

Эффективные методы лечения могут потребовать приближения к целям сразу с нескольких направлений, а может быть и с нескольких целей одновременно, чтобы получить полезное отношение сигнал / шум в клинике.Поучительный пример исходит из-за пределов ЦНС и показывает, как постоянное понимание цели заболевания в сочетании с изменившимися представлениями о составе успешного лекарственного подхода привело к успеху в лечении муковисцидоза (МВ). Причинная роль мутаций регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), хлоридного канала, который является членом семейства белков АТФ-связывающих кассет, при CF была установлена ​​в конце 1980-х — начале 1990-х годов (Riordan et al., 1989; Риордан, 1993). CF — это заболевание с широко распространенными последствиями в пищеварительной системе, репродуктивной системе и, что наиболее сложно с терапевтической точки зрения, в легких, где скопление вязкой слизи допустимо для инфекций, вызывающих кумулятивное повреждение легких. Для некоторых вариантов МВ является фатальным при отсутствии вмешательства по трансплантации. Было установлено, что CFTR является одним из элементов, ответственных за поддержание жидкостного и солевого баланса в эпителии легких, и что вызывающие заболевание мутации вызывают снижение или потерю функции каналов (Champigny et al., 1995; Риордан и др., 1989; Риордан, 1993). Хотя генная терапия была неудачным первоначальным подходом, активаторы этих каналов были обнаружены очень быстро (Gribkoff et al., 1994; Rowe and Verkman, 2013). Однако было также отмечено, что во многих случаях мутировавший канал был неправильно свернут, и> 90% белка канала никогда не попадали на плазматическую мембрану. Другими словами, активаторы теоретически могут помочь в определенной степени и, вероятно, лучше в некоторых вариантах, чем в других, но для получения реального терапевтического эффекта необходимо дождаться механизма транслокации неправильно свернутого белка в плазматическую мембрану («шаперон») и , активирующего перемещенные каналы (Brown et al., 1996; Роу и Веркман, 2013). Это послужило основанием для недавнего утверждения как активатора, так и шаперона CFTR в качестве комбинированной терапии очень смертельной формы CF (Eckford et al., 2012; McIntosh, 2015; Pollack, 2015). Хотя активатор был впервые одобрен для другого генетического варианта CF, на самом деле он стал более полезным лекарством только в виде комбинации , влияющей на два важных компонента заболевания.

4.1.4 Может потребоваться комбинированная терапия

Наша предпоследняя тема обсуждения вытекает из приведенного выше примера.Большинство заболеваний ЦНС очень сложны. Хотя это характерно не только для ЦНС, в некоторых областях нам удалось наименее успешно справиться с этой сложностью. Поэтому может быть неразумным думать, что одно средство лечит многие из этих состояний. В случае CF, заболевания, вызванного дисфункцией одного белка, комбинация двух агентов с разными механизмами привела к значительному успеху при наиболее серьезном фенотипе заболевания. Растет признание того, что комбинированная терапия, состоящая из наиболее многообещающих и хорошо переносимых соединений, нацеленных на различных предполагаемых предшественников заболевания, или приближение к хорошо установленному механизму с использованием нескольких подходов (как при МВ), может быть лучшей надеждой при заболеваниях, которые, таким образом, далеко оказался полностью устойчивым к терапевтическому вмешательству.Это было успешным в противоинфекционных программах, разработке онкологических препаратов и других.

У трудноизлечимых заболеваний ЦНС почти наверняка есть более одного механизма взаимодействия. Комбинированные методы лечения заболеваний ЦНС, однако, медленнее принимаются FDA и фармацевтической промышленностью. Недавнее одобрение комбинации паллиативных средств для лечения БА является исключением, но оба препарата сначала были одобрены индивидуально и не являются модифицирующими заболевание (Farrimond et al., 2012).Комбинации психических расстройств и эпилепсии являются обычным явлением, но они комбинируют ранее одобренные препараты в надежде получить более высокий уровень эффективности. В то время как в других областях препараты комбинируются после того, как каждое из них продемонстрировало эффективность при заболевании человека по отдельности, комбинации лекарств для этих нейродегенеративных заболеваний ЦНС должны (по крайней мере, в настоящее время) объединять соединения, которые не были эффективны при тестировании по отдельности. Во многих отношениях это революционно. Это может быть очень дорогостоящим и трудоемким на уровне как доклинических, так и клинических испытаний, но в любом случае в будущем могут произойти серьезные и дорогостоящие изменения в дизайне клинических испытаний.На недавней конференции представители FDA, в том числе уходящий директор неврологического отдела, сообщили, что такой подход может быть более приемлемым в будущем, если механистическое обоснование убедительно и профиль безопасности достаточен (Perry et al. ., 2015).

4.1.5 Клинические испытания могут потребовать большей продолжительности

Ранее мы обсуждали идею о том, что испытания лекарственных препаратов при инсульте могут быть более продолжительными, чем обычно.Недавние данные свидетельствуют о том, что для достижения успеха при БА может потребоваться вмешательство на раннем этапе, когда фенотип заболевания отсутствует, но когда визуализация предполагает, что скрытые процессы болезни, которые могут быть необратимыми к тому времени, когда они становятся очевидными с точки зрения поведения, только начались (Chen et al. al., 2001; Fox et al., 1996; Garber, 2012; Panza et al., 2014; Vellas et al., 2013). Эта логика может применяться к большинству, если не ко всем NDD. В этом случае лекарство или комбинацию лекарств, возможно, потребуется вводить в течение длительных периодов времени, возможно, в течение многих лет у здоровых людей, и не может быть никаких клинических моделей, включающих быстрые пути.Конечно, это также означает, что биомаркеры, используемые для идентификации субъектов-кандидатов для клинических испытаний, нуждаются в высокой степени проверки, что по-прежнему является важным аспектом текущих исследований. Утверждение может занять гораздо больше времени, даже если оно будет в конечном итоге успешным в случае медленно прогрессирующего заболевания.